Apa Penyebab Alzheimer? Ilmuwan Sedang Memikirkan Kembali Jawabannya.

Ini sering halus pada awalnya. Ponsel yang hilang. Kata yang terlupakan. Janji yang terlewatkan. Pada saat seseorang masuk ke kantor dokter, khawatir tentang tanda-tanda kelupaan atau gagal kognisi, perubahan pada otak mereka telah berlangsung lama - perubahan yang belum kita ketahui bagaimana menghentikan atau membalikkannya. Penyakit Alzheimer, bentuk demensia yang paling umum, tidak ada obatnya.

“Tidak banyak yang bisa kamu lakukan. Tidak ada perawatan yang efektif. Tidak ada obatnya,” kata Riddhi Patira, ahli saraf perilaku di Pennsylvania yang berspesialisasi dalam penyakit neurodegeneratif.

Seharusnya bukan begitu ceritanya.

Tiga dekade lalu, para ilmuwan mengira mereka telah memecahkan misteri medis tentang apa yang menyebabkan penyakit Alzheimer dengan gagasan yang dikenal sebagai hipotesis kaskade amiloid. Itu menuduh protein yang disebut amyloid-beta membentuk plak lengket dan beracun di antara neuron, membunuhnya dan memicu serangkaian peristiwa yang membuat otak terbuang sia-sia.

Hipotesis kaskade amiloid sederhana dan "sangat menarik," kata Scott Kecil, direktur Pusat Penelitian Penyakit Alzheimer di Universitas Columbia. Dan gagasan untuk mengarahkan obat pada plak amiloid untuk menghentikan atau mencegah perkembangan penyakit menjadi sangat populer.

Pekerjaan puluhan tahun dan miliaran dolar dihabiskan untuk mendanai uji klinis lusinan senyawa obat yang menargetkan plak amiloid. Namun hampir tidak ada uji coba yang menunjukkan manfaat yang berarti bagi pasien dengan penyakit tersebut.

Begitulah, hingga September, ketika raksasa farmasi Biogen dan Eisai mengumumkan bahwa dalam uji klinis fase 3, pasien yang memakai lecanemab obat anti-amiloid menunjukkan penurunan kesehatan kognitif 27% lebih sedikit daripada pasien yang memakai plasebo. Pekan lalu, perusahaan mengungkapkan data, sekarang diterbitkan di New England Journal of Medicine, kepada hadirin yang bersemangat di sebuah pertemuan di San Francisco.

Karena penyakit Alzheimer berkembang selama 25 tahun, harapannya adalah lecanemab, ketika diberikan kepada orang dengan penyakit Alzheimer tahap awal, akan memperlambat perkembangan itu, kata Paulus Aisen, seorang profesor neurologi di Keck School of Medicine dari University of Southern California. Dengan memperpanjang stadium penyakit yang lebih ringan, obat tersebut dapat memberi orang lebih banyak tahun kemandirian dan lebih banyak waktu untuk mengelola keuangan mereka sebelum dilembagakan. "Bagi saya, itu sangat penting," katanya.

Beberapa kurang berharap bahwa hasilnya akan menunjukkan perbedaan yang berarti. “Tidak ada yang berbeda [dari] apa yang kami lihat di uji coba sebelumnya,” kata Patira.

“Perbedaan yang penting secara klinis mungkin tidak ada,” kata Eric Larson, seorang profesor kedokteran di University of Washington. Pada skala yang digunakan perusahaan untuk menguji kemanjuran - dihitung dari wawancara dengan pasien dan pengasuh mereka tentang ingatan, penilaian, dan fungsi kognitif lainnya - hasilnya signifikan secara statistik tetapi sederhana. Dan signifikansi statistik, yang berarti hasilnya mungkin bukan karena kebetulan, tidak selalu sama dengan signifikansi klinis, kata Larson. Perbedaan tingkat penurunan, misalnya, mungkin tidak terlihat oleh pengasuh.

Terlebih lagi, laporan pembengkakan otak pada beberapa peserta dan dua kematian - yang disangkal oleh perusahaan disebabkan oleh obat tersebut - membuat beberapa orang khawatir tentang keamanan obat tersebut. Tapi obat Alzheimer adalah bidang yang lebih terbiasa dengan kekecewaan daripada kesuksesan, dan bahkan pengumuman oleh Roche bahwa obat kedua yang ditunggu-tunggu, gantenerumab, gagal dalam uji klinis fase 3 tidak mengurangi kegembiraan atas berita lecanemab.

Apakah hasil ini berarti hipotesis kaskade amiloid benar?

Belum tentu. Itu memang menunjukkan kepada beberapa peneliti bahwa dengan lebih banyak bujukan, penargetan amiloid masih dapat mengarah pada terapi yang efektif. "Saya senang," kata Rudy Tanzi, seorang penyelidik di Rumah Sakit Umum Massachusetts. Lecanemab tidak menawarkan "efek bintang," akunya, tapi itu adalah "bukti konsep" yang berpotensi menghasilkan obat yang lebih efektif atau lebih efektif jika dikonsumsi lebih awal.

Namun, banyak peneliti tidak yakin. Bagi mereka, ukuran efek yang kecil hingga tidak ada dalam uji coba ini dan yang sebelumnya menunjukkan bahwa plak amiloid bukanlah penyebab penyakit. Amiloid adalah “lebih banyak asap, bukan api… yang terus mengamuk di dalam neuron,” kata Small.

Tidak Mati tapi Tidak Cukup

Efek luar biasa dari lecanemab tidak mengejutkan atau terkesan Ralph Nixon, direktur penelitian di Pusat Penelitian Demensia di Institut Penelitian Psikiatri Nathan S. Kline di New York. "Jika itu adalah tujuan Anda, untuk mencapai titik ini untuk mengklaim kemenangan dari hipotesis itu, maka Anda menggunakan batas serendah mungkin yang dapat saya pikirkan," katanya.

Nixon telah bekerja di parit penelitian penyakit Alzheimer sejak hari-hari awal hipotesis kaskade amiloid. Tapi dia telah menjadi pemimpin dalam mengeksplorasi model alternatif untuk apa yang menyebabkan penyakit demensia - salah satu dari banyak model lain yang mungkin sebagian besar diabaikan mendukung penjelasan amyloid meskipun kurangnya hasil yang bermanfaat, menurut banyak peneliti.

Serangkaian temuan baru-baru ini memperjelas bahwa mekanisme lain mungkin setidaknya sama pentingnya dengan kaskade amiloid sebagai penyebab penyakit Alzheimer. Mengatakan bahwa hipotesis amiloid sudah mati akan melebih-lebihkan, kata Donald Weaver, salah satu direktur Institut Otak Krembil di Toronto, tetapi "Menurut saya, hipotesis amiloid tidak mencukupi."

Model baru yang muncul dari penyakit ini lebih kompleks daripada penjelasan amiloid, dan karena mereka masih terbentuk, belum jelas bagaimana beberapa di antaranya pada akhirnya dapat diterjemahkan ke dalam terapi. Tetapi karena mereka fokus pada mekanisme dasar yang mempengaruhi kesehatan sel, apa yang dipelajari tentang mereka suatu hari nanti mungkin terbayar dalam perawatan baru untuk berbagai macam masalah medis, mungkin termasuk beberapa efek utama penuaan.

Banyak orang di lapangan, termasuk beberapa orang yang masih mendukung hipotesis kaskade amiloid, setuju bahwa ada cerita yang lebih rumit yang terjadi di lipatan otak. Sementara ide-ide alternatif ini pernah dibungkam dan dilempar ke bawah permadani, sekarang bidang tersebut telah memperluas perhatiannya.

Di dinding kantor Nixon tergantung satu set foto mikroskop berbingkai, gambar dari otak pasien Alzheimer yang diambil hampir 30 tahun lalu di labnya. Nixon menunjuk ke gumpalan ungu besar di foto.

“Kami melihat hal yang sama seperti yang kami lihat baru-baru ini… di tahun 1990-an,” kata Nixon. Tetapi karena prasangka tentang plak amiloid, dia dan rekan-rekannya tidak dapat mengenali gumpalan itu sebenarnya. Bahkan jika mereka melakukannya, dan jika mereka memberi tahu siapa pun, "kami akan kehabisan lapangan saat itu," katanya. "Saya bisa bertahan cukup lama untuk membuat orang percaya."

Plakat Mencurigakan

Ilmuwan yang mempelajari penyakit Alzheimer sering membawa semangat yang mendalam pada pekerjaan mereka, bukan hanya karena menangani beban kesehatan utama, tetapi karena penyakit ini sering menyerang di dekat rumah. Itu tentu saja untuk Kyle Travaglini, seorang peneliti Alzheimer di Allen Institute for Brain Science di Seattle.

Pada suatu hari yang panas di bulan Agustus tahun 2011, ketika Travaglini memulai tahun pertamanya di University of California, Los Angeles, dia menyambut kakek neneknya untuk kunjungan kuliah. Sebagai anak laki-laki, dia telah menghabiskan banyak waktu bersenang-senang berjalan dengan neneknya di Taman Persahabatan Jepang San Diego, jadi sepertinya tepat jika mereka harus berkeliling kampus UCLA bersama.

Dia dan kakek-neneknya berjalan-jalan di antara pohon-pohon pinus raksasa universitas dan melintasi alun-alunnya yang luas dan terbuka. Mereka mengintip ke fasad bangunan bata-dan-ubin yang indah yang dibangun dengan gaya Romawi. Kakek-neneknya yang berseri-seri bertanya kepadanya tentang semua yang mereka lewati. "Bangunan apa ini?" neneknya akan bertanya.

Kemudian dia menghadap gedung yang sama dan bertanya lagi. Dan lagi.

"Tur itu adalah ketika saya pertama kali menyadarinya ... ada sesuatu yang salah," kata Travaglini. Di tahun-tahun berikutnya, neneknya sering menyalahkan kelupaannya karena kelelahan. "Kurasa dia tidak pernah benar-benar ingin kita melihatnya," katanya. "Itu banyak penyamaran." Akhirnya, neneknya didiagnosis menderita penyakit Alzheimer, sama seperti ibunya sendiri dan puluhan juta orang lainnya di seluruh dunia.

Kakeknya awalnya menolak gagasan bahwa dia menderita penyakit Alzheimer, seperti yang sering dilakukan pasangan pasien, menurut Patira. Penyangkalan itu akhirnya berubah menjadi frustrasi karena tidak ada yang bisa mereka lakukan, kata Travaglini.

Usia tua tidak menjamin berkembangnya penyakit Alzheimer - tetapi itu adalah faktor risiko terbesar. Dan seiring bertambahnya usia rata-rata global, penyakit Alzheimer bertahan sebagai beban kesehatan masyarakat yang utama, dan salah satu misteri terbesar pengobatan modern yang belum terpecahkan.

Dimulai dengan gangguan ingatan dan penurunan kognitif, penyakit ini akhirnya memengaruhi perilaku, ucapan, orientasi, dan bahkan kemampuan seseorang untuk bergerak. Karena otak manusia yang hidup itu kompleks dan eksperimen terhadapnya sebagian besar tidak mungkin, para ilmuwan sering kali harus bergantung pada model hewan pengerat dari penyakit yang tidak selalu diterjemahkan ke manusia. Terlebih lagi, pasien dengan penyakit Alzheimer sering memiliki jenis demensia lain pada saat yang sama, yang membuatnya sulit untuk membedakan apa yang sebenarnya terjadi di otak.

Meskipun kita masih belum tahu apa yang menyebabkan Alzheimer, pengetahuan kita tentang penyakit ini telah berkembang secara dramatis sejak tahun 1898, ketika Emil Redlich, seorang dokter di Klinik Psikiatri Kedua Universitas Wina, pertama kali menggunakan kata "plak" untuk mendeskripsikan apa yang dia alami. melihat di otak dua pasien yang didiagnosis dengan "demensia pikun." Pada tahun 1907, psikiater Jerman Alois Alzheimer menggambarkan adanya plak, kusut, dan atrofi yang divisualisasikan dengan teknik pewarnaan perak di otak Auguste Deter, seorang wanita yang meninggal pada usia 55 tahun akibat "demensia presenile". Pada tahun yang sama, psikiater Ceko Oskar Fischer melaporkan 12 kasus plak, yang dia sebut sebagai "drusen" setelah kata Jerman untuk rongga di batu dengan interior yang dilapisi kristal.

Pada tahun 1912, Fischer telah mengidentifikasi lusinan pasien demensia dengan plak, dan dia menggambarkan kasus mereka dengan detail yang belum pernah terjadi sebelumnya. Namun Emil Kraepelin, seorang pendiri psikiatri modern dan bos Alzheimer di sebuah klinik psikiatri di Munich, Jerman, memutuskan bahwa kondisi tersebut dinamakan “Penyakit Alzheimer”. Fischer dan kontribusinya hilang selama beberapa dekade setelah dia ditangkap oleh Gestapo pada tahun 1941 dan dibawa ke penjara politik Nazi, di mana dia meninggal.

Selama beberapa dekade berikutnya, lebih banyak pengetahuan tentang penyakit ini mengalir masuk, tetapi tetap menjadi minat khusus. Larson mengenang bahwa ketika dia menjadi mahasiswa kedokteran di tahun 1970-an, penyakit Alzheimer masih diabaikan oleh para peneliti - seperti halnya penuaan pada umumnya. Dapat diterima bahwa ketika Anda menjadi tua, Anda berhenti dapat mengingat sesuatu.

"Perawatan" untuk kondisi usia tua ini bisa sangat mengerikan. “Orang-orang diikat di kursi, dan orang-orang diberi obat yang memperburuk keadaan mereka,” kata Larson. Semua orang mengira demensia hanyalah konsekuensi dari menjadi tua.

Semua itu berubah pada 1980-an, bagaimanapun, ketika serangkaian makalah menetapkan temuan kritis bahwa otak pasien lanjut usia dengan demensia dan otak pasien yang lebih muda dengan demensia presenile tampak sama. Dokter dan peneliti menyadari bahwa demensia mungkin bukan hanya akibat dari usia tua tetapi penyakit yang terpisah dan berpotensi dapat diobati. Kemudian perhatian mulai mengalir masuk. “Lapangan ini baru saja meledak selama beberapa dekade sekarang,” kata Larson.

Pada awalnya, ada banyak teori yang tidak jelas dan tidak dapat diuji tentang apa yang mungkin menyebabkan penyakit Alzheimer, mulai dari paparan virus dan aluminium hingga racun lingkungan dan gagasan samar yang disebut "penuaan yang dipercepat". Titik balik terjadi pada tahun 1984, ketika George Glenner dan Caine Wong di University of California, San Diego menemukan bahwa plak pada penyakit Alzheimer dan plak pada otak orang dengan sindrom Down (trisomi kelainan kromosom 21) terbuat dari protein amiloid-beta yang sama. Pembentukan plak amiloid pada sindrom Down didorong secara genetik, jadi mungkinkah hal yang sama juga terjadi pada penyakit Alzheimer?

Dari mana asal amiloid-beta ini tidak jelas. Mungkin itu dilepaskan oleh neuron itu sendiri, atau mungkin berasal dari tempat lain di tubuh dan menyusup ke otak melalui darah. Tapi tiba-tiba para peneliti memiliki kemungkinan tersangka untuk disalahkan atas degenerasi saraf yang terjadi kemudian.

Makalah Glenner dan Wong menarik perhatian pada gagasan bahwa amiloid mungkin menjadi akar penyebab Alzheimer. Tapi butuh temuan genetik mani oleh John Hardy's lab di St. Mary's Hospital Medical School di London untuk menggemparkan komunitas riset.

Kutukan pada Keluarga 23

Itu dimulai suatu malam di tahun 1987, ketika Hardy sedang memilah-milah tumpukan surat di mejanya. Karena dia telah berusaha mengungkap mutasi genetik yang mungkin menyebabkan penyakit Alzheimer, dia dan timnya telah memasang iklan di buletin Alzheimer's Society, mencari bantuan keluarga di mana lebih dari satu individu telah mengembangkan penyakit tersebut. Surat-surat itu telah tiba sebagai tanggapan. Hardy mulai membaca dari atas tumpukan, tetapi surat pertama yang diterima tim — surat yang mengubah segalanya — ada di paling bawah.

“Saya… pikir keluarga saya bisa berguna,” membaca surat dari Carol Jennings, seorang guru sekolah di Nottingham. Ayah Jennings dan beberapa bibi dan pamannya semuanya telah didiagnosis menderita penyakit Alzheimer di usia pertengahan 50-an. Para peneliti mengirim seorang perawat untuk mengumpulkan sampel darah dari Jennings dan kerabatnya, yang dianonimkan Hardy dalam karyanya sebagai Keluarga 23 (karena surat Jennings adalah yang ke-23 yang dia baca). Selama beberapa tahun berikutnya, mereka mengurutkan gen keluarga, mencari mutasi bersama yang bisa menjadi batu Rosetta untuk memahami kondisi tersebut.

Pada tanggal 20 November 1990, Hardy dan rekan satu timnya berdiri di kantor lab mereka, mendengarkan rekan mereka Marie-Christine Chartier-Harlin menggambarkan hasil terbaru dari pengurutan genetiknya. "Begitu dia menemukan mutasinya, kami tahu apa artinya," kata Hardy. Keluarga Jennings memiliki mutasi pada gen protein prekursor amiloid (APP), yang telah diisolasi oleh para peneliti untuk pertama kalinya hanya beberapa tahun sebelumnya. Seperti namanya, APP adalah molekul yang dipecah oleh enzim untuk membentuk amiloid-beta; mutasi menyebabkan kelebihan produksi amiloid.

Hardy bergegas pulang hari itu, dan dia ingat memberi tahu istrinya, yang sedang menyusui anak pertama mereka saat dia mendengarkan beritanya, bahwa apa yang baru saja mereka temukan "akan mengubah hidup kami".

Beberapa bulan kemudian, sekitar Natal, Hardy dan timnya mengadakan konferensi di klinik geriatri di sebuah rumah sakit di Nottingham untuk mempresentasikan temuan mereka kepada Jennings dan keluarganya. Ada seorang saudari, kenang Hardy, yang terus berkata, “Syukurlah, saya merindukan saya.” Tetapi jelas bagi Hardy setelah menghabiskan sedikit waktu bersamanya bahwa itu tidak terjadi; semua orang di keluarga sudah tahu bahwa dia juga mengidap penyakit itu.

Keluarga Jennings agak religius, kata Hardy. Mereka terus mengatakan bahwa mungkin mereka dipilih untuk membantu penelitian. Mereka tertekan tetapi bangga dengan apa yang telah mereka sumbangkan - sebagaimana seharusnya, kata Hardy.

Februari berikutnya, Hardy dan timnya mempublikasikan hasil mereka in Alam, petunjuk di dunia untuk APP mutasi dan signifikansinya. Bentuk penyakit Alzheimer yang dimiliki keluarga Jennings jarang terjadi, hanya menyerang sekitar 600 keluarga di seluruh dunia. Orang dengan orang tua yang membawa mutasi memiliki peluang 50% untuk mewarisinya dan mengembangkan kondisi tersebut — jika mereka melakukannya, hampir pasti mereka akan mengembangkannya sebelum usia 65 tahun.

Tidak ada yang tahu seberapa jauh kesamaan yang mungkin terjadi antara jenis penyakit Alzheimer bawaan Jennings dan bentuk onset lambat yang jauh lebih umum yang biasanya terjadi setelah usia 65 tahun. Namun, penemuan itu sugestif.

Tahun berikutnya, selama akhir pekan yang panjang, Hardy dan rekannya Gerald Higgins mengetik perspektif landmark yang menggunakan istilah "hipotesis kaskade amiloid" untuk pertama kalinya. “Saya menulis apa yang saya pikir adalah artikel sederhana yang mengatakan, pada dasarnya, jika amiloid menyebabkan penyakit dalam kasus ini, mungkin amiloid adalah penyebab semua kasus,” kata Hardy. “Saya baru saja mengetiknya, mengirimkannya ke Ilmu dan mereka mengambilnya tanpa perubahan apapun.” Dia tidak meramalkan seberapa populernya itu: Sekarang telah dikutip lebih dari 10,000 kali. Itu dan ulasan sebelumnya diterbitkan oleh Dennis Selkoe, seorang peneliti di Harvard Medical School dan Brigham and Women's Hospital di Boston, menjadi dokumen dasar untuk hipotesis kaskade amiloid yang baru.

Melihat kembali ke masa-masa awal itu, “Saya pikir terapi anti-amiloid akan menjadi seperti peluru ajaib,” kata Hardy. “Saya tentu tidak memikirkan itu sekarang. Saya tidak berpikir ada orang yang berpikir begitu.

Kantong Asam Bocor

Para peneliti segera mulai berbondong-bondong ke keindahan dan kesederhanaan hipotesis kaskade amiloid, dan tujuan kolektif untuk menargetkan plak dan menyingkirkannya sebagai obat Alzheimer mulai muncul.

Pada awal 1990-an, bidang ini menjadi “monolitik dalam pemikirannya,” kata Nixon. Tapi dia dan beberapa orang lainnya tidak yakin. Gagasan bahwa amiloid membunuh neuron hanya setelah disekresikan dan membentuk simpanan di antara sel-sel kurang masuk akal baginya daripada kemungkinan bahwa amiloid terakumulasi di dalam neuron dan membunuhnya sebelum dilepaskan.

Nixon mengikuti alur teori yang berbeda di Harvard Medical School. Pada saat itu, Harvard memiliki salah satu bank otak pertama di negara ini. Ketika ada yang meninggal dan mendonorkan otaknya untuk sains, otaknya dipotong-potong dan dibekukan pada suhu minus 80 derajat Celcius untuk pemeriksaan nanti. “Itu adalah operasi yang sangat besar,” kata Nixon, dan yang menjadikan Harvard sebagai pusat penelitian Alzheimer.

Suatu hari, Nixon menyalakan mikroskop dan mengarahkannya ke bagian otak yang diwarnai dengan antibodi terhadap enzim tertentu. Melalui cahaya mikroskop ia dapat melihat bahwa antibodi berkumpul pada plak di luar sel. Sangat mengejutkan: Enzim yang dimaksud biasanya hanya terlihat di organel yang disebut lisosom. “Itu memberi kesan kepada kami bahwa lisosom tidak normal dan mengeluarkan enzim ini,” kata Nixon.

Ahli biokimia Belgia Christian de Duve, yang menemukan lisosom pada tahun 1950-an, terkadang menyebutnya sebagai "kantong bunuh diri" karena berperan penting dalam proses vital (tetapi pada saat itu kurang dipahami) yang disebut autophagy ("makan sendiri"). Lisosom adalah vesikel membran yang memegang bubur asam enzim yang memecah molekul usang, organel, dan apa pun yang tidak dibutuhkan sel lagi, termasuk protein dan patogen yang salah lipatan yang berpotensi berbahaya. Autophagy adalah proses penting, tetapi ini sangat penting untuk neuron karena tidak seperti hampir semua sel lain dalam tubuh, neuron dewasa tidak membelah dan menggantikan dirinya sendiri. Mereka harus bisa bertahan seumur hidup.

Apakah bagian dari neuron yang berdekatan mengalami degenerasi dan kebocoran enzim? Apakah neuron benar-benar hancur? Apa pun yang terjadi, ini mengisyaratkan bahwa plak bukan sekadar produk amiloid yang terakumulasi di ruang antara neuron dan membunuhnya. Mungkin ada yang tidak beres di dalam neuron itu sendiri, bahkan mungkin sebelum plak terbentuk.

Tapi Selkoe dan rekan lainnya di Harvard tidak berbagi antusiasme Nixon tentang temuan lisosom. Mereka tidak memusuhi gagasan itu, dan mereka semua tetap kolegial. Nixon bahkan bertugas di komite tesis untuk Tanzi, yang menamainya APP gen dan menjadi salah satu yang pertama mengisolasinya, dan yang telah menjadi pendukung kuat untuk hipotesis kaskade amiloid.

“Semua orang ini adalah teman. … Kami hanya memiliki pandangan yang berbeda, ”kata Nixon. Dia ingat bahwa mereka mengucapkan selamat atas pekerjaan yang dilakukan dengan baik tetapi dengan nada rendah, dia berkata, tentang “kami secara pribadi tidak berpikir itu relevan dengan Alzheimer seperti cerita amyloid-beta. Dan terus terang kami tidak peduli.

Tidak Ada Alternatif yang Diizinkan

Nixon bukanlah satu-satunya alternatif pengasuhan untuk hipotesis kaskade amiloid. Beberapa peneliti berpikir bahwa jawabannya mungkin terletak pada tau kusut - kumpulan protein abnormal di dalam neuron yang juga merupakan ciri khas penyakit Alzheimer dan bahkan lebih terkait erat dengan gejala kognitif daripada plak amiloid. Yang lain mengira bahwa aktivitas kekebalan yang berlebihan atau salah tempat mungkin menyebabkan peradangan dan merusak jaringan saraf yang halus. Yang lain lagi mulai mencurigai disfungsi dalam metabolisme kolesterol atau dalam mitokondria yang menggerakkan neuron.

Tetapi terlepas dari berbagai teori alternatif, pada akhir 1990-an, hipotesis kaskade amiloid adalah kesayangan yang jelas dari pendirian penelitian biomedis. Lembaga pendanaan dan perusahaan farmasi mulai menggelontorkan miliaran untuk pengembangan perawatan anti-amiloid dan uji klinis. Setidaknya dalam hal pendanaan relatif, alternatifnya disingkirkan.

Perlu dipertimbangkan alasannya. Meskipun elemen utama dari hipotesis amiloid masih berupa sandi, seperti dari mana asal amiloid dan bagaimana ia membunuh neuron, idenya dalam beberapa hal sangat spesifik. Itu menunjuk ke sebuah molekul; itu menunjuk ke sebuah gen; itu menunjuk pada sebuah strategi: Singkirkan plak ini untuk menghentikan penyakit. Kepada setiap orang yang putus asa untuk mengakhiri kesengsaraan dari momok Alzheimer, setidaknya menawarkan rencana tindakan.

Sebaliknya, teori-teori lain masih relatif tidak berbentuk (tidak sedikit karena mereka tidak mendapat banyak perhatian). Dihadapkan pada pilihan untuk mengejar penyembuhan berdasarkan amiloid atau mengejar sesuatu yang lebih dari amiloid yang samar-samar, komunitas medis dan farmasi membuat pilihan yang tampaknya rasional.

“Ada semacam kompetisi gagasan Darwin tentang mana yang akan diuji,” kata Hardy, “dan hipotesis amiloid menang.”

Antara tahun 2002 dan 2012, 48% obat Alzheimer sedang dikembangkan dan 65.6% uji klinis difokuskan pada amyloid-beta. Hanya 9% obat yang ditujukan untuk tau kusut, satu-satunya target selain amiloid yang dianggap sebagai penyebab potensial penyakit. Semua kandidat obat lainnya bertujuan untuk melindungi neuron dari degenerasi untuk melindungi dari efek penyakit setelah dimulai. Alternatif untuk hipotesis kaskade amiloid hampir tidak ada dalam gambar.

Andai saja obat yang berfokus pada amiloid berhasil.

Narkoba dan Pupusnya Harapan

Tidak butuh waktu lama untuk hasil yang mengecewakan mulai bergulir dari uji coba obat dan uji eksperimental hipotesis amiloid. Pada tahun 1999, perusahaan farmasi Elan menciptakan vaksin yang dimaksudkan untuk melatih sistem kekebalan agar menyerang protein amiloid. Namun, perusahaan menghentikan uji coba pada tahun 2002 karena beberapa pasien yang menerima vaksin mengalami peradangan otak yang berbahaya.

Pada tahun-tahun berikutnya, beberapa perusahaan menguji efek antibodi sintetik terhadap amiloid dan menemukan bahwa mereka tidak menyebabkan perubahan kognisi pada pasien Alzheimer yang menerimanya. Uji coba obat lain membidik enzim yang membelah amiloid-beta dari protein induk APP, dan beberapa mencoba membersihkan plak yang ada di otak pasien. Tak satu pun dari ini bekerja seperti yang diharapkan.

Pada 2017, 146 kandidat obat untuk mengobati penyakit Alzheimer dianggap tidak berhasil. Hanya empat obat yang disetujui, dan mereka mengobati gejala penyakit, bukan patologi yang mendasarinya. Hasilnya sangat mengecewakan sehingga pada tahun 2018, Pfizer menarik diri dari penelitian Alzheimer.

Sebuah 2021 ulasan yang membandingkan hasil dari 14 uji coba utama menegaskan bahwa mengurangi amiloid ekstraseluler tidak banyak meningkatkan kognisi. Ada juga kegagalan dalam uji coba yang berfokus pada target selain amiloid, seperti peradangan dan kolesterol, meskipun uji coba alternatif ini jauh lebih sedikit, dan dengan demikian jauh lebih sedikit kegagalan.

“Itu sangat menyedihkan,” kata Jessica Young, seorang profesor di University of Washington. Saat dia bersekolah, pertama mengejar biologi sel, kemudian neurobiologi, dan akhirnya penelitian Alzheimer secara khusus, dia menyaksikan uji klinis setelah uji klinis gagal. Itu “mengecewakan bagi para ilmuwan muda yang benar-benar ingin mencoba membuat perbedaan,” katanya. “Seperti, bagaimana kita mengatasi ini? Ini tidak bekerja."

Namun, ada satu titik terang singkat. Pada tahun 2016 uji coba awal aducanumab, obat yang dikembangkan oleh Biogen, menunjukkan janji untuk mengurangi plak amiloid dan memperlambat penurunan kognitif pasien Alzheimer, para penulis dilaporkan dalam Alam.

Tetapi pada tahun 2019 Biogen menghentikan uji klinis fase 3 mereka, mengatakan bahwa aducanumab tidak berhasil. Tahun berikutnya, setelah menganalisis kembali data dan menyimpulkan bahwa aducanumab memang berhasil di salah satu uji coba - secara sederhana, pada subset pasien - Biogen meminta persetujuan untuk obat tersebut dari Food and Drug Administration.

FDA menyetujui aducanumab pada tahun 2021 atas keberatan dari penasihat ilmiahnya, yang berpendapat bahwa manfaatnya tampak terlalu kecil untuk melebihi risikonya. Bahkan beberapa peneliti yang setia pada hipotesis amiloid geram dengan keputusan tersebut. Medicare memutuskan untuk tidak menanggung biaya obat, jadi satu-satunya orang yang memakai aducanumab adalah dalam uji klinis atau mampu membayar sendiri. Setelah tiga dekade penelitian global terutama berpusat pada hipotesis amiloid, aducanumab adalah satu-satunya obat yang disetujui yang bertujuan pada neurobiologi yang mendasari untuk memperlambat perkembangan penyakit.

"Anda dapat memiliki hipotesis terindah, tetapi jika tidak sesuai dengan kemanjuran terapeutik, maka itu tidak ada artinya," kata Nixon.

'Hanya Satu Eksperimen Lagi'

Tentu saja, kegagalan uji klinis tidak serta merta berarti bahwa ilmu yang mendasarinya tidak valid. Faktanya, pendukung hipotesis amiloid sering berargumen bahwa banyak terapi yang dicoba bisa gagal karena pasien yang terdaftar dalam uji coba tidak mendapatkan obat anti-amiloid cukup dini dalam perkembangan penyakit mereka.

Masalah dengan pertahanan itu adalah karena tidak ada yang tahu pasti apa yang menyebabkan penyakit Alzheimer, tidak ada cara untuk mengetahui seberapa dini perlu intervensi. Faktor risiko mungkin muncul saat Anda berusia 50 tahun, atau saat Anda berusia 15 tahun. Jika terjadi sangat awal dalam kehidupan, apakah merupakan penyebab pasti dari kondisi yang terjadi beberapa dekade kemudian? Dan seberapa bermanfaat pengobatan potensial jika perlu diresepkan sedini mungkin?

“Hipotesis amiloid telah berevolusi dari waktu ke waktu sehingga setiap kali ada serangkaian temuan baru yang mempertanyakan beberapa aspeknya, itu berubah menjadi hipotesis yang berbeda,” kata Nixon. Tetapi premis mendasar, bahwa plak amiloid ekstraseluler adalah pemicu semua patologi lainnya, tetap sama.

Bagi Small, seorang peneliti yang mengerjakan teori-teori alternatif, beberapa pendukung kaskade amiloid yang terus menahan napas untuk hasil yang menggembirakan telah “berubah dari ilmuwan yang tidak memihak menjadi sedikit lebih ideologis dan religius,” katanya. “Mereka berada di dunia yang memenuhi kebutuhan sendiri seperti ini yang selalu 'hanya satu eksperimen lagi.' Itu tidak masuk akal secara ilmiah.”

Selain itu, Small mencatat bahwa sementara uji coba obat gagal, temuan ilmiah baru juga melubangi hipotesis fundamental. Studi neuroimaging, misalnya, mengonfirmasi temuan otopsi sebelumnya bahwa beberapa orang yang meninggal dengan deposit amiloid yang luas di otak mereka tidak pernah menderita demensia atau masalah kognitif lainnya.

Kegagalan juga memberi arti lebih pada "ketidakcocokan anatomis" daripada Alzheimer terkenal lebih dari seratus tahun yang lalu: Dua daerah otak tempat patologi saraf penyakit Alzheimer dimulai - hipokampus dan korteks entorhinal di dekatnya - umumnya menunjukkan akumulasi plak amiloid paling sedikit. Alih-alih, plak amiloid pertama kali disimpan di korteks frontal, yang terlibat pada tahap akhir penyakit dan tidak menunjukkan banyak kematian sel, kata Small. Dekade dapat berlalu antara kemunculan pertama deposit amiloid dan tau dan kematian saraf dan penurunan kognitif yang terlihat pada penyakit ini – yang menimbulkan pertanyaan tentang hubungan sebab akibat di antara mereka.

Hipotesis mengambil pukulan lain Juli lalu ketika artikel bom in Ilmu mengungkapkan bahwa data dalam berpengaruh 2006 Alam kertas menghubungkan plak amiloid dengan gejala kognitif penyakit Alzheimer mungkin dibuat-buat. Hubungan yang diklaim oleh makalah tersebut telah meyakinkan banyak peneliti untuk terus mengejar teori amyloid pada saat itu. Bagi banyak dari mereka, paparan baru menciptakan "penyok besar" dalam teori amiloid, kata Patira.

Aisen mengakui bahwa sains harus mendorong para peneliti untuk mengambil pendekatan yang berbeda. “Tapi tentu saja, dalam kedokteran akademik dan ilmu komersial, setiap orang memiliki banyak hal yang bergantung pada hasilnya,” katanya. “Karier bergantung pada jawabannya.”

Dan ada banyak yang menunggangi hipotesis amiloid. Dibutuhkan rata-rata lebih dari satu dekade dan $5.7 miliar untuk mengembangkan satu obat untuk penyakit Alzheimer. "Perusahaan farmasi tidak malu mengatakan bahwa mereka telah menginvestasikan miliaran dolar dalam hal ini," kata Nixon.

Mungkin karena komitmen yang berat itu dan hipotesa amiloid yang hampir mendapat perhatian publik, beberapa peneliti menghadapi tekanan untuk menerimanya bahkan setelah rekam jejaknya yang gagal jelas.

Ketika Travaglini menjadi mahasiswa pascasarjana tahun pertama di Universitas Stanford pada tahun 2015, dia tertarik pada penelitian Alzheimer sebagai fokus tesis doktoralnya. Rasanya seperti pilihan yang wajar: Neneknya secara resmi didiagnosis menderita penyakit itu, dan dia telah menghabiskan puluhan jam menjelajahi literatur medis untuk mendapatkan informasi yang mungkin bisa membantunya. Dia mencari saran dari dua profesor yang sedang mengajar kelas biologi sel yang dia ikuti.

“Mereka seperti, 'Jangan fokuskan proyek kelas Anda pada itu,'” kata Travaglini. Mereka meyakinkannya bahwa Alzheimer pada dasarnya sudah teratasi. "Itu akan menjadi amiloid," dia mengingat perkataan mereka. “Akan ada obat anti-amiloid yang akan bekerja dalam dua atau tiga tahun ke depan. Jangan khawatir tentang itu.”

Travaglini kemudian pergi ke profesor ketiga yang juga mengatakan kepadanya untuk menghindari Alzheimer, bukan karena itu akan diselesaikan tetapi karena "terlalu rumit." Atasi Parkinson sebagai gantinya, profesor itu berkata: Para ilmuwan memiliki pemahaman yang jauh lebih baik tentang penyakit itu, dan itu adalah masalah yang jauh lebih sederhana.

Travaglini mengesampingkan rencananya untuk bekerja pada penyakit Alzheimer dan malah melakukan tesisnya tentang pemetaan paru-paru.

Para peneliti yang sudah berkomitmen pada pendekatan non-amiloid untuk Alzheimer mengatakan bahwa mereka mengalami banyak resistensi. Ada banyak orang yang “menderita di bawah kuk orang amiloid,” kata Small. Mereka tidak bisa mendapatkan hibah atau dana - dan mereka, secara umum, berkecil hati untuk mengejar teori yang benar-benar ingin mereka kejar.

“Mendapatkan cerita yang berbeda di luar sana membuat frustrasi,” kata Weaver. Ini merupakan "perjuangan yang berat" untuk mendapatkan dana untuk pekerjaan non-amiloidnya.

Ketika George Perry, seorang profesor di Universitas Texas, San Antonio mengemukakan teorinya bahwa amiloid berasal dari dalam neuron, “semua orang membencinya,” katanya. “Saya menghentikan pekerjaan itu karena saya tidak bisa mendapatkan dana untuk itu.”

“Tidak ada konspirasi besar atau apapun” untuk melarang pendekatan alternatif, katanya Rick Livesey, seorang profesor biologi sel punca di University College London. Tapi dia mencatat bahwa "ada beberapa masalah seputar inovasi dalam penelitian demensia."

Dalam 2016, Christian Behl, seorang profesor biokimia di University Medical Center of the Johannes Gutenberg University of Mainz di Jerman, mengambil langkah berani dengan menyelenggarakan pertemuan yang disebut “Beyond Amyloid,” sebuah diskusi terbuka tentang ide-ide baru tentang penyebab penyakit Alzheimer. “Saya pribadi mendapat banyak kritik dari rekan-rekan yang berbeda dari bidang amiloid yang tidak menyukai ide untuk melakukan pertemuan seperti itu,” katanya.

Pembesaran Endosom

Terlepas dari hambatannya, beberapa penelitian kaskade non-amiloid membuat kemajuan penting selama awal tahun 2000-an. Secara khusus, temuan kritis seputar pergantian milenium menghidupkan kembali minat pada penjelasan lisosom.

Anne Cataldo, seorang postdoctoral fellow di lab Nixon, sedang mempelajari sifat-sifat organel yang disebut endosom di otak yang disumbangkan oleh Harvard. Endosom adalah jaringan vesikel yang sangat dinamis yang berada di bawah membran sel dan membantu lisosom. Tugas mereka adalah mengambil protein dan bahan lain dari luar sel, menyortirnya, dan mengirimkannya ke tempat yang mereka tuju — terkadang ke lisosom untuk autophagy. (Bayangkan endosom sebagai FedEx versi sel, kata Young.)

Cataldo memperhatikan bahwa di otak pasien Alzheimer, endosom di neuron berukuran besar secara tidak normal, seolah-olah endosom sedang berjuang untuk memproses protein yang mereka ambil. Jika molekul yang dijadwalkan untuk dihancurkan tidak diberi label, didaur ulang, atau dikirim dengan benar, gangguan jalur endosom-lisosom dapat memicu serangkaian masalah baik di dalam maupun di luar sel. (Bayangkan paket yang tidak tersortir dan tidak terkirim menumpuk di armada truk FedEx.)

Pembesaran endosom mungkin tampak seperti konsekuensi dari peningkatan patologi otak kecuali untuk dua poin penting: Itu tidak terjadi pada otak orang dengan penyakit neurodegeneratif lain yang mereka periksa, hanya Alzheimer. Dan pembesaran mulai terjadi sebelum plak amiloid diendapkan.

“Temuan itu sangat penting,” kata Nixon.

Selanjutnya, Cataldo menunjukkan bahwa endosom membesar pada orang yang belum memiliki gejala Alzheimer tetapi membawa mutasi, APOE4, yang memengaruhi cara tubuh mereka menangani kolesterol. APOE4 adalah faktor risiko genetik paling signifikan yang pernah ditemukan untuk penyakit Alzheimer onset lambat. (Ini adalah mutasi yang baru-baru ini diketahui oleh aktor Chris Hemsworth, yang terkenal sebagai pahlawan super film Thor.) Orang yang memiliki satu salinan APOE4 memiliki risiko dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi terkena Alzheimer; orang-orang seperti Hemsworth yang memiliki dua salinan memiliki peningkatan risiko delapan hingga dua belas kali lipat.

Cataldo, Nixon dan rekan mereka menerbitkan temuan mereka pada tahun 2000. Sejak itu, bukti telah melibatkan gangguan lisosom dalam masalah mulai dari penyakit neurodegeneratif hingga “penyakit penyimpanan lisosom”, di mana molekul beracun menumpuk di lisosom alih-alih rusak. Ditemukan juga bahwa ketika APP dibelah untuk membuat amyloid-beta di neuron, itu terjadi di dalam endosom mereka. Dan penelitian telah menunjukkan bahwa sistem endosomal-lisosomal secara rutin mulai melambat dan tidak berfungsinya sel-sel yang menua — sebuah fakta yang membuat organel ini menjadi topik hangat untuk penelitian umur panjang.

Cataldo meninggal pada tahun 2009, dan mengerjakan endosom di lab Nixon dan dengan kolaboratornya terhenti. Tapi Small dan timnya berada setinggi lutut di area penelitian ini pada saat itu. Pada tahun 2005, mereka menemukan bukti bahwa pada endosom tertentu, kompleks protein yang dikenal sebagai retromer mungkin tidak berfungsi pada penyakit Alzheimer dan memicu kemacetan lalu lintas endosom yang menyebabkan amiloid menumpuk di neuron.

Kekuatan Persuasif Genetika

Sama seperti eksperimen genetika di lab Hardy dan yang lainnya pertama kali membantu mendorong hipotesis kaskade amiloid menjadi terkenal, genetika melakukan hal serupa untuk hipotesis alternatif selama 15 tahun terakhir. “Genetika jelas dilihat sebagai jangkar bagi orang untuk mencoba dan memahami berbagai hal,” kata Livesey.

Mulai tahun 2007, studi statistik besar-besaran genom mengidentifikasi lusinan risiko genetik baru untuk Alzheimer. Gen-gen ini umumnya jauh lebih lemah pengaruhnya daripada APOE4, tetapi mereka semua meningkatkan kemungkinan seseorang mengembangkan Alzheimer. Mereka juga secara langsung menghubungkan bentuk penyakit yang muncul belakangan ke berbagai jalur biokimia dalam sel, termasuk sistem kekebalan, metabolisme kolesterol, dan sistem endosom-lisosom. Banyak dari gen ini juga termasuk yang paling awal menjadi aktif dalam penyakit Alzheimer. Penemuan ini adalah saat orang lain mulai percaya “ini bermakna,” kata Nixon.

Hipotesis endosomal-lisosomal tidak hanya menjadi lebih konkret; itu tampak semakin mungkin menjadi bagian penting dari teka-teki Alzheimer.

Pendukung hipotesis kaskade amiloid, bagaimanapun, masih percaya bahwa genetika ada di pihak mereka. Hanya tiga gen yang diketahui secara langsung menyebabkan Alzheimer, bukan hanya meningkatkan risikonya, adalah untuk protein APP (kutukan keluarga Jennings), presenilin 1 dan presenilin 2 — dan mutasi pada ketiganya menyebabkan tumpukan amiloid .

"Siapa pun yang melihat itu dan mengatakan amiloid bukan penyebab, hanya menyembunyikan kepala mereka di tanah, atau mereka tidak jujur," kata Tanzi. "Genetika akan membebaskanmu."

Tetapi penelitian juga menunjukkan bahwa gen tersebut dapat terlibat dengan cara yang tidak bergantung pada hipotesis amiloid. Misalnya pada tahun 2010, Nixon dan timnya melaporkan bahwa mutasi pada presenilin 1 mengganggu fungsi lisosom. Bukti juga menunjukkan bahwa ketiga gen penyebab terlibat dalam membuat endosom membengkak.

Perdebatan tentang apa arti temuan itu masih sengit, tetapi banyak peneliti di bidang Alzheimer merasakan gemuruh di bawah kaki mereka saat bidang tersebut bergeser ke gagasan bahwa "amiloid bukan tidak penting, tetapi itu bukan satu-satunya hal," kata Nixon. “Sekarang ada cukup banyak orang [on board] yang menurut saya pesannya adalah, 'Lakukan hal Anda sendiri sekarang.'”

Bunga Demensia

Di meja Nixon ada salinan edisi Juni Nature Neuroscience, dan di sebelahnya ada cangkir dengan sampul terbitan yang tercetak di atasnya, yang diberikan kepadanya oleh penulis utama studi tersebut.

Dalam fitur sampul edisi itu, Nixon dan timnya melaporkan salah satu bukti paling kuat bahwa versi sederhana dari hipotesis amiloid salah dan bahwa sesuatu yang lebih dalam di dalam neuron pada dasarnya tidak berfungsi. Jika temuan mereka pada tikus dan beberapa jaringan manusia terbukti benar dalam studi lanjutan, mereka secara kritis dapat mengubah pemahaman kita tentang asal mula penyakit Alzheimer.

Menggunakan probe baru, mereka berfluoresensi melabeli lisosom yang terlibat dalam autophagy pada tikus yang telah diinduksi secara genetik untuk mengembangkan penyakit Alzheimer. Penyelidikan memungkinkan para peneliti untuk mengamati perkembangan penyakit pada tikus hidup di bawah mikroskop confocal raksasa. Mikrograf pertama yang dihasilkan adalah "gambar paling spektakuler yang pernah kami kumpulkan," kata Nixon. "Itu sangat di luar ranah apa pun yang pernah saya lihat." Itu menunjukkan struktur di otak yang tampak seperti bunga.

"Bunga" ini ternyata adalah neuron yang menonjol dengan akumulasi protein dan molekul beracun. Setelah kontes di antara anggota tim, tim memutuskan untuk menamai neuron ini "PANTHOS", dari kata Yunani kuno untuk bunga (ánthos) dengan tambahan "p" untuk racun.

Pekerjaan lebih lanjut mengungkapkan bahwa neuron PANTHOS adalah produk autophagy yang salah. Biasanya dalam autophagy, lisosom yang sangat asam membawa enzim pencernaan menyatu dengan vesikel yang membawa limbah. Hasil fusi dalam struktur yang dikenal sebagai autolysosome, di mana limbah dicerna dan kemudian didaur ulang ke dalam sel. Namun, pada tikus dengan Alzheimer, autolisosom membengkak dengan akumulasi amiloid-beta dan protein limbah lainnya. Lisosom dan autolisosom tidak cukup asam bagi enzim untuk mencerna limbah.

Neuron terus membuat lebih banyak autolisosom, yang masing-masing tumbuh semakin besar. Segera mereka menusuk ke dalam membran sel, mendorongnya keluar untuk membentuk "kelopak" dari bentuk bunga yang telah dilihat Nixon. Autolisosom yang membesar juga terakumulasi di pusat neuron, menyatu dengan organel di sana dan membentuk tumpukan fibril amiloid yang mulai terlihat seperti plak.

Akhirnya, autolisosom meledak dan melepaskan enzim beracunnya, merusak dan membunuh sel secara perlahan. Isi sel mati kemudian bocor ke ruang sekitarnya – dan mulai meracuni sel di dekatnya, yang pada gilirannya juga menjadi neuron PANTHOS sebelum meledak. Mikroglia, sel-sel yang merupakan bagian dari sistem kekebalan otak, masuk untuk membersihkan kekacauan itu, tetapi dalam prosesnya mereka juga mulai merusak neuron di dekatnya.

Nixon dan rekan kerjanya juga menyadari hal lain: Dengan metode pewarnaan dan pencitraan tradisional, kumpulan protein yang terakumulasi dalam autolisosom di dalam neuron PANTHOS akan terlihat persis seperti plak amiloid klasik di luar sel. Plak amiloid ekstraseluler tidak membunuh sel – karena sel sudah mati.

Penemuan mereka menyiratkan bahwa terapi anti-amiloid akan sia-sia. “Ini seperti mencoba menyembuhkan penyakit pada seseorang yang dikuburkan di pekuburan,” kata Nixon. "Menghapus plak berarti menghapus batu nisan."

Karena temuan awal mereka ada pada tikus, tim mencari neuron PANTHOS serupa pada sampel manusia. Mengetahui apa yang harus dicari, mereka menemukannya dengan mudah. Duduk di kontrol mikroskop confocal yang memenuhi separuh ruangan gelap dan berdebu di lab Nixon, ilmuwan riset Philip Stavride mengalihkan bidang fokus ke atas dan ke bawah pada salah satu sampel otak manusia Alzheimer. Semburan cerah hijau, merah dan biru dari "bunga" beracun memenuhi layar mikroskop.

“Ini benar-benar makalah yang sangat menarik, dan selangkah lebih dekat dengan penyebabnya,” kata Charlotte Teunisen, seorang profesor neurokimia di Pusat Medis Universitas Amsterdam. Memahami mekanisme gangguan awal pada penyakit Alzheimer dapat membantu tidak hanya dalam mengembangkan obat, tetapi juga dalam mengidentifikasi biomarker, tambahnya. Makalah itu “luar biasa,” kata Perry.

Orang-orang telah lama memperdebatkan bentuk amiloid mana yang paling beracun dan mana yang paling merusak, dan penelitian ini memberikan banyak bukti bahwa amiloid intraseluler dapat memainkan peran penting dalam penyakit ini, kata Aisen. Apa yang mungkin menarik sekarang, katanya, adalah ahli saraf memeriksa seberapa sering dan luas kelainan ini muncul di otak penderita Alzheimer. Untuk penelitian terapi obat, menurutnya sekarang ada “semakin banyak alasan untuk terus mengeksplorasi molekul kecil yang dapat menembus ke dalam sel dan benar-benar menghambat enzim yang menghasilkan amyloid-beta.”

Sejak makalah PANTHOS diterbitkan, Nixon dan timnya mungkin telah menemukan mengapa lisosom pada pasien Alzheimer tidak mengasamkan dengan benar. Saat APP dicerna di dalam endosom, salah satu produk sampingannya adalah amiloid-beta, tetapi produk samping lainnya adalah protein yang disebut beta-CTF. Terlalu banyak beta-CTF menghambat sistem pengasaman lisosom. Oleh karena itu, Beta-CTF dapat menjadi target potensial penting lainnya untuk pengembangan obat yang umumnya diabaikan, kata Nixon.

Semua Bagian Gajah

Seminggu setelah dia menerbitkan makalah PANTHOS, Nixon dan beberapa peneliti lainnya dianugerahi Oskar Fischer Prize, sebuah penghargaan yang diberikan di University of Texas, San Antonio untuk ide-ide baru yang melampaui teori penyakit Alzheimer yang berlaku.

Penghargaan ini awalnya ditujukan untuk satu orang yang memberikan penjelasan paling komprehensif tentang penyebab penyakit Alzheimer. Tetapi para pendiri akhirnya membaginya menjadi beberapa hadiah "karena tidak mungkin menangkap setiap aspek yang berbeda" dari penyakit yang begitu rumit, kata Nixon.

Nixon menang untuk uraiannya tentang masalah dalam kemampuan endosom untuk lalu lintas protein dan lisosom untuk membersihkan protein. Yang lain menang atas karya mereka tentang kelainan metabolisme kolesterol, mitokondria, sel punca saraf, dan identitas neuron.

Urutan kejadian yang dihipotesiskan dalam patologi tidak jelas; berbagai argumen dapat dibuat untuk apa yang datang lebih dulu, kedua atau ketiga. Tetapi semua jalur disfungsional - yang melibatkan endosom dan lisosom, sistem kekebalan, metabolisme kolesterol, mitokondria, sel punca saraf, dan lainnya - mungkin merupakan potongan-potongan teka-teki raksasa yang saling terkait.

“Mereka, menurut saya, semuanya dapat diintegrasikan ke dalam satu kesatuan, yang saya sebut gajah,” kata Nixon. Disfungsi endosom-lisosom, misalnya, dapat dengan mudah memengaruhi semua jalur lain dan mengirimkan gangguan yang beriak ke seluruh sel individu dan otak. Tetapi jika disfungsi saling terkait, mungkin tidak ada satu pemicu pasti untuk penyakit Alzheimer.

Peneliti lain juga mulai melihat penyakit Alzheimer bukan sebagai gangguan diskrit tunggal melainkan sebagai bermacam-macam proses yang salah secara bersamaan. Jika itu benar, perawatan yang hanya menargetkan satu protein dalam kaskade ini, seperti amiloid, mungkin tidak memberikan banyak manfaat terapeutik. Tapi campuran obat-obatan — katakanlah, yang menargetkan kaki gajah, yang menargetkan ekornya, dan yang menargetkan belalainya — mungkin cukup untuk menjatuhkan hewan itu.

Namun, terlalu banyak orang yang bersikeras untuk memperdebatkan apa yang menyebabkan Alzheimer sebagai salah satu atau masalah, kata Nixon. Mereka menegurnya, dengan alasan bahwa keyakinannya tentang pentingnya mekanisme endosomal-lisosom pasti berarti bahwa dia tidak percaya amiloid-beta berperan dalam penyakit ini. “Sepertinya Anda tidak bisa menyatukan dua gagasan yang relevan,” katanya.

Pada penyakit Alzheimer, amyloid-beta mungkin menjadi salah satu pembunuh, tapi mungkin ada serangkaian protein akumulasi racun yang sama pentingnya dalam membunuh sel, katanya. Amyloid-beta seperti kulit pisang di tong sampah. “Ada banyak sekali sampah lain yang mungkin lebih menjijikkan daripada kulit pisang,” kata Nixon.

Small setuju bahwa hal yang paling masuk akal untuk hipotesis endosomal-lisosomal, hipotesis peradangan saraf dan hipotesis kaskade amiloid untuk bergabung di beberapa titik menjadi satu teori yang lebih besar. "Kamu bisa mencukur Occam ini," katanya.

Implikasi dari mengambil perspektif yang lebih luas ini bisa melampaui bidang Alzheimer. Petunjuk yang diperoleh dari Alzheimer dapat membantu pemahaman kita tentang gangguan neurodegeneratif lainnya, seperti penyakit Parkinson dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS, atau penyakit Lou Gehrig) — dan penuaan. Kebalikannya juga bisa berlaku: Weaver juga sering membaca literatur ALS dan Parkinson, berharap wawasan mereka "akan beralih ke dunia kita," katanya.

Obat Baru, Teori Baru

Antusiasme untuk penjelasan di luar hipotesis kaskade amiloid tidak berarti bahwa orang kehilangan minat pada obat anti-amiloid yang sekarang sedang diuji. Aisen dan banyak peneliti lainnya masih optimis bahwa kita dapat membangun keberhasilan lecanemab yang moderat. Bahkan jika obat hanya mengatasi sebagian dari apa yang salah pada penyakit Alzheimer, perbaikan apa pun bisa menjadi penyelamat bagi pasien.

"Pasien membutuhkan sesuatu," kata Weaver. “Dan saya sangat berharap salah satu dari [ide] ini ternyata benar.”

Setelah bertahun-tahun kegagalan obat, hasil lecanemab menjadi kabar baik bagi Hardy. Dia terbang dari London ke San Francisco sehingga dia bisa hadir saat hasilnya dipresentasikan pada akhir November di konferensi Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Dia bisa saja menonton hasilnya dari rumah secara online, tetapi dia ingin menjadi bagian dari kegembiraan dan “mendengar pendapat orang lain tentang hasilnya”.

Meskipun Hardy membantu meluncurkan hipotesis kaskade amiloid beberapa dekade yang lalu dan masih percaya pada kekuatannya, dia juga selalu sangat reseptif terhadap ide-ide yang berkembang.

Pada 2013, Hardy dan timnya menemukan bahwa mutasi pada gen yang terlibat dalam sistem kekebalan dapat meningkatkan risiko berkembangnya penyakit Alzheimer. Sejak itu, dia mengalihkan fokus labnya untuk mempelajari mikroglia. Dia menduga bahwa endapan amiloid dapat mengaktifkan mikroglia secara langsung untuk menyebabkan peradangan yang merusak.

Bagi banyak peneliti, sistem kekebalan menawarkan penjelasan yang menarik dan fleksibel untuk Alzheimer, yang sesuai dengan hipotesis amiloid dan gagasan lainnya. Sebuah laporan dalam edisi Juli 2020 dari The Lancet mencantumkan berbagai faktor risiko demensia yang diketahui, mulai dari polusi udara hingga trauma kepala berulang hingga infeksi sistemik. "Maksudku, itu terus berlanjut," kata Weaver. “Mereka berbeda seperti siang dan malam.”

Benang yang menghubungkan mereka, lanjutnya, adalah sistem kekebalan tubuh. Jika Anda membenturkan kepala dan merusak jaringan, sistem kekebalan turun tangan untuk membereskan kekacauan itu; jika Anda terinfeksi oleh virus, sistem kekebalan Anda bangun untuk melawannya; polusi udara mengaktifkan sistem kekebalan tubuh dan menyebabkan peradangan. Penelitian telah menunjukkan bahwa bahkan isolasi sosial dapat menyebabkan radang otak, dan depresi merupakan faktor risiko demensia yang diketahui, kata Weaver.

Sistem kekebalan juga terkait erat dengan sistem lisosom. “Bagaimana sel menggunakan jalur lisosom untuk menginternalisasi, menurunkan, atau mendaur ulang protein sangat penting untuk bagaimana respons neuroimun dapat terjadi,” kata Young.

Tetapi jaringan endosomal-lisosomal juga disetel dengan sangat halus dan memiliki banyak bagian bergerak yang bekerja secara berbeda di berbagai jenis sel. Itu membuatnya lebih sulit untuk ditargetkan, kata Young. Meski begitu, dia berharap akan ada ledakan uji klinis baru yang menargetkan jaringan ini dalam beberapa tahun mendatang. Muda, Kecil, dan Nixon semuanya bekerja untuk menargetkan berbagai aspek jaringan ini.

Bagian dari daya pikat hipotesis kaskade amiloid adalah bahwa ia menawarkan solusi sederhana untuk penyakit Alzheimer. Beberapa dari hipotesis lain ini membawa lapisan kompleksitas tambahan, tetapi ini adalah kompleksitas yang para ilmuwan - dan semakin banyak perusahaan rintisan - sekarang tampaknya bersedia untuk mengatasinya.

Menunggu Pertolongan

Travaglini kembali ke penelitian Alzheimer pada tahap akhir pekerjaan doktoralnya. Pada Oktober 2021, dia mulai bekerja di Institut Allen, memilah-milah potongan sampel otak dari orang yang telah meninggal karena penyakit tersebut. Dia dan timnya sedang menyusun Atlas Sel Penyakit Alzheimer Seattle — referensi yang akan merinci efek penyakit pada campuran beragam sel otak. Sebagai bagian dari pekerjaan itu, mereka menganalisis perubahan aktivitas lebih dari seratus jenis sel di korteks selama perkembangan penyakit Alzheimer.

“Wajah seluler dari penyakit ini sangat penting, karena menempatkan semua perubahan molekuler dan hipotesis ini ke dalam konteks sel tempat mereka sebenarnya terjadi,” kata Travaglini. Jika Anda menaruh protein amiloid atau tau pada sel di piring, sel mulai rusak dan mati. "Tapi belum begitu jelas bagaimana berbagai jenis sel berubah."

Karyanya telah menghasilkan wawasan yang menarik, seperti fakta bahwa neuron yang paling rentan terhadap penyakit adalah mereka yang membuat koneksi ekstra panjang di korteks otak – di mana sebagian besar kemampuan kognitif kita muncul. Sesuatu tentang jenis sel itu bisa membuatnya lebih rentan terhadap penyakit, katanya.

Travaglini dan rekan kerjanya juga telah melihat peningkatan jumlah sel seperti mikroglia, bahkan menambahkan lebih banyak bukti pada gagasan bahwa peradangan saraf adalah bagian utama dari proses tersebut. Mereka juga telah menemukan sejumlah gen yang diekspresikan secara tidak tepat di otak penderita penyakit Alzheimer, termasuk gen yang terkait dengan jaringan lisosomal-endosomal. Akhirnya, pekerjaan mereka dapat membantu mengungkap waktu ketika terjadi kesalahan pada sel tertentu, mengungkap salah satu misteri terbesar penyakit ini.

Travaglini berusaha mengunjungi kakek-neneknya sesering mungkin. Beberapa waktu yang lalu, neneknya perlu dipindahkan ke rumah kenangan dengan bantuan; kakeknya juga pergi. "Dia ingin bersamanya," kata Travaglini.

Mereka adalah teman tetap sejak mereka bertemu di Philadelphia di perguruan tinggi; mereka menikah lebih dari 60 tahun yang lalu di Jepang, di mana dia ditempatkan untuk dinas militer. Selalu sulit baginya untuk melihat dia lolos, tetapi menjadi lebih sulit baru-baru ini ketika dia juga didiagnosis menderita demensia, meskipun bukan Alzheimer. Dia akan berbicara dengan penuh kasih tentang dia, tetapi kemudian menambahkan "dia tidak benar-benar menyukai saya lagi," kata Travaglini. Keluarga akan mengingatkannya bahwa itu tidak benar, bahwa itu adalah penyakitnya.

Pagi-pagi tanggal 1 Desember, nenek Travaglini meninggal. Dia berusia 91 tahun.

Penyakit Alzheimernya telah berkembang terlalu jauh sehingga dia tidak dapat memahami apa yang sedang dikerjakan oleh cucunya, tetapi kakeknya setidaknya memiliki kesempatan untuk mengetahui bahwa Travaglini melakukan penelitian di bidang demensia. “Dia sangat bangga akan hal itu,” kata Travaglini.

Dukungan keluarga penting bagi peneliti seperti Travaglini dalam lebih dari satu cara. Jutaan keluarga dengan sukarela membantu menguji obat-obatan baru dan ide-ide baru untuk memajukan pemahaman tentang penyakit Alzheimer, mengetahui sepenuhnya bahwa hasilnya kemungkinan besar tidak akan segera terwujud untuk membantu mereka.

Sampai perawatan yang efektif ditemukan, Patira akan terus merawat pasien demensia dalam perawatannya dengan memegang tangan mereka selama perjalanan dan membantu mereka menjalani hubungan yang berkembang dengan keluarga mereka. Ketakutan terbesar pasiennya adalah bahwa mereka tidak lagi dapat mengenali cucu mereka. "Itu menyakitkan untuk berpikir sendiri," katanya. "Dan itu menyakitkan untuk memikirkan orang yang dicintai."

Riset di lapangan, yang sekarang lebih terbuka terhadap alternatif lain, akan terus bergerak, dengan kabar baik dan buruk. “Bahkan jika studi tidak berhasil, Anda belajar sesuatu dari kegagalan tersebut,” kata Patira. "Ini membuat frustrasi sebagai seorang dokter, tapi itu bagus untuk sains."

'Carol Tahu Implikasinya'

Tak lama setelah penemuan Hardy bahwa APP gene adalah mengapa keluarganya begitu menderita Alzheimer, Carol Jennings berhenti dari pekerjaannya sebagai guru untuk bekerja penuh waktu mendukung dan mengadvokasi penelitian penyakit Alzheimer. Dalam dekade berikutnya, dia bekerja sama dengan Hardy dan kemudian dengan peneliti lain di University College London.

Jennings tidak pernah mengikuti tes genetik untuk itu APP mutasi yang menyebabkan ayahnya, tiga bibi dan seorang paman - lima dari 11 orang di keluarganya - mengembangkan penyakit Alzheimer. “Menurutnya itu tidak ada gunanya, karena tidak ada yang bisa kami lakukan,” kata Stuart Jennings, suami Carol, seorang pendeta dan sejarawan Methodist. “Dia akan berkata, 'Saya bisa ditabrak bus besok; mengapa khawatir tentang sesuatu yang akan terjadi dalam waktu 30 tahun?'” Kedua anak mereka juga belum diuji.

Pada 2012, Carol Jennings didiagnosis menderita penyakit Alzheimer. Dia berusia 58 tahun.

Carol Jennings adalah salah satu dari sebagian kecil orang yang dapat dilihat oleh para peneliti dan mengatakan dengan tepat mengapa otaknya memburuk. Otak sebagian besar pasien Alzheimer, yang penyakitnya tidak terikat pada gen tertentu, lebih terbuka untuk interpretasi.

“Hal yang menarik adalah bahwa gejala awalnya [bahwa] hal-hal yang dia lakukan dengan buruk menjadi lebih buruk,” kata Stuart Jennings. "Kami semua biasa bercanda dia bisa tersesat pergi dari kamar tidur ke kamar mandi." Akhirnya, itu menjadi benar secara harfiah. Dia selalu menunda-nunda, tetapi dia menjadi sangat menit terakhir.

Kemudian hal-hal yang dia kuasai, seperti mengepak dan mengatur, mulai memburuk. Butuh waktu bertahun-tahun baginya untuk mendapatkan diagnosis formal, tetapi begitu dia melakukannya, itu menjadi traumatis selama beberapa hari pertama, kata Stuart: "Carol tahu apa implikasinya."

Jadi dia mulai memberikan instruksi. Ketika dia meninggal, dia memberi tahu Stuart, otaknya harus disumbangkan ke bank otak yang dijalankan oleh tim di University College London, seperti otak anggota keluarganya yang menderita. Dia mengatakan kepadanya bahwa dia tidak harus menjaganya di rumah jika dia tidak bisa mengatasinya, tetapi dia harus menjaga kebersihannya. Semua detail kecil disetrika. “Dia brilian. Dia mengatur semuanya. Saya hanya mendukungnya, sungguh, ”kata Stuart.

Dia berhasil menahannya di rumah, dan peneliti UCL terus mengikuti keluarga Jennings. Putra Carol dan Stuart, John, juga bekerja sama dengan mereka sekarang.

Saat dia berbicara tentang Zoom, Stuart terkadang menepuk kepala Carol dari tempat duduknya di sampingnya, saat dia berbaring di tempat tidur karena kedinginan. Karena penyakit Alzheimernya, dia tidak bisa bangun dari tempat tidur atau berbicara lagi selain memberikan jawaban ya atau tidak untuk pertanyaan tertentu. Selama percakapan, dia masuk dan keluar dari tidur - tetapi ketika dia bangun dan menonton wawancara, dia tidak merasa diam.

Mungkin pada saat-saat itu sebagian dari dirinya kembali ke atas panggung memberi kuliah tentang penyakit Alzheimer, merangkai kata-kata dengan mudah, menginspirasi dan memukau penonton. Dalam pembicaraannya, dia menekankan gagasan bahwa "ini tentang keluarga, bukan tentang tabung reaksi dan laboratorium," kata Stuart. "Itu cukup kuat, saya pikir, untuk didengar oleh perwakilan obat."

Carol tidak peduli bahwa pengobatan untuk mengubah penyakit tidak datang tepat waktu untuk membantunya - baginya, itu masalah kecil. “Carol selalu bekerja dengan prinsip bahwa ini untuk anak-anak dan generasi berikutnya,” kata Stuart.