Bakteri yang Berkembang Dapat Menghindari Hambatan Menuju 'Puncak' Kebugaran | Majalah Kuanta

Hampir seabad yang lalu, ahli teori evolusi Sewall Wright membayangkan lanskap pegunungan dan lembah. Puncak mewakili keadaan kebugaran evolusioner yang tinggi bagi organisme, sedangkan palung di antara keduanya mewakili keadaan kebugaran rendah. Organisme mungkin bergerak melintasi lanskap melalui proses mutasi, mencapai puncaknya seiring dengan perubahan gen yang membantu mereka mencapai kebugaran yang lebih baik.

Wright, pendiri genetika populasi modern, tertarik dengan sebuah paradoks: Jika suatu populasi organisme berhasil mencapai puncak sebuah bukit kecil, mereka akan terdampar di sana, dikelilingi oleh keadaan yang lebih buruk. Mereka tidak dapat mencapai puncak yang lebih tinggi tanpa terlebih dahulu melintasi kelesuan di bawahnya, sesuatu yang biasanya tidak diperbolehkan oleh seleksi alam.

Selama seratus tahun terakhir, para ahli biologi evolusi telah menggunakan model matematika dan, semakin banyak, eksperimen laboratorium dengan organisme hidup untuk mengeksplorasi bagaimana populasi dengan segala ukuran dapat berpindah melalui lanskap kebugaran (terkadang disebut lanskap adaptif). Sekarang di sebuah penelitian yang baru saja diterbitkan in Ilmu, para peneliti telah merekayasa lebih dari seperempat juta versi bakteri umum dan merencanakan kinerja setiap strain untuk menciptakan salah satu lanskap adaptif terbesar yang pernah dibuat di laboratorium. Hal ini memungkinkan mereka untuk bertanya: Seberapa sulitkah mencapai puncak dari titik tertentu?

Yang mengejutkan, lanskap kebugaran yang sulit ini dapat dilalui oleh sebagian besar bakteri: Sekitar tiga perempat dari strain tersebut memiliki jalur evolusi yang layak menuju resistensi antibiotik. Temuan ini mendukung gagasan, yang ditunjukkan oleh karya teoretis sebelumnya, bahwa “lembah” dalam kebugaran mungkin lebih mudah dihindari daripada yang diperkirakan. Hal ini juga membuka pintu bagi pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana populasi sebenarnya – baik bakteri maupun organisme lain – dapat berubah di bawah tekanan seleksi alam.

Selama beberapa dekade, eksplorasi lanskap kebugaran hanya menjadi tugas para ahli teori yang bekerja dengan organisme simulasi, atau perintis eksperimen yang bekerja dalam skala yang relatif kecil. Namun dengan munculnya teknologi penyuntingan gen yang mudah dan murah, tim di balik makalah baru ini bertanya-tanya apakah mereka dapat membangun lanskap adaptif yang sangat luas dengan menggunakan organisme hidup, kata Andreas Wagner, seorang profesor biologi di Universitas Zurich dan penulis makalah baru.

Mereka memutuskan untuk memplot efek kebugaran dari satu gen pada bakteri Escherichia coli. Dihidrofolat reduktase, enzim yang dikodekan oleh gen ini, merupakan target antibiotik trimetoprim, dan mutasi pada gen tersebut dapat membuat bakteri kebal terhadap obat tersebut. Wagner dan rekan-rekannya, termasuk penulis utama Andrey Papkou, seorang postdoc di Universitas Zurich, menciptakan lebih dari 260,000 strain virus yang berbeda secara genetik E. coli, yang masing-masing menggunakan permutasi berbeda dari sembilan asam amino dalam inti fungsional versi enzimnya.

Mereka menumbuhkan strain tersebut dengan adanya trimetoprim dan memantau strain mana yang tumbuh subur. Plot data mereka mengungkapkan lanskap dengan ratusan puncak dari berbagai ketinggian, yang mewakili seberapa baik masing-masing varian genetik (genotipe) memungkinkan bakteri menghindari obat tersebut.

Kemudian para peneliti melihat betapa sulitnya berbagai strain berevolusi untuk mencapai salah satu puncak tertinggi. Untuk setiap genotipe, mereka menghitung serangkaian mutasi yang diperlukan untuk mengubahnya menjadi salah satu strain yang sangat resisten.

Seperti prediksi Wright beberapa dekade yang lalu, beberapa jalur berakhir di puncak yang rendah sehingga tidak ada peluang untuk perbaikan lebih lanjut. Namun banyak jalur – jalur dimana organisme dapat mengubah genotipenya dengan satu mutasi pada suatu waktu – mencapai titik yang cukup tinggi.

“Kami mempunyai statistik yang bagus mengenai seberapa sering mereka terjebak di puncak yang rendah,” kata Wagner. “Dan itu tidak sering terjadi sama sekali. … Tujuh puluh lima persen populasi kita mencapai resistensi antibiotik yang relevan secara klinis.”

Itu sesuai dengan apa Sam Scarpino, seorang ahli biologi dan pemodel penyakit yang merupakan direktur AI + Life Sciences di Northeastern University, mengatakan bahwa dia akan memperkirakan hal tersebut. “Mereka mendapatkan hasil yang sangat bagus seperti yang kami prediksi,” katanya sambil menunjuk makalah teori terbaru mengeksplorasi hubungan antara ketangguhan dan kemampuan navigasi lanskap kebugaran. Ketika lanskap kebugaran berdimensi tinggi - ketika lanskap tersebut melampaui tiga dimensi sederhana dari imajinasi kebanyakan orang, misalnya, sembilan dimensi yang digunakan dalam penelitian Wagner - jaringan gen pengatur yang sangat berbeda yang menghasilkan ciri-ciri fisik yang sama kemungkinan besar akan berdekatan. bersama-sama di suatu lanskap atau dihubungkan melalui jalur yang dapat diakses.

Misalnya, Wagner dan Papkou menemukan bahwa puncak resistensi antibiotik tertinggi di lanskap eksperimental mereka sering kali dikelilingi oleh lereng yang sangat lebar dalam sembilan dimensi; sebenarnya, bentuknya lebih mirip Gunung Fuji daripada Matterhorn. Akibatnya, banyak genotipe yang bermula dari lereng dengan puncak kebugaran tertinggi, sehingga memudahkan galur tersebut untuk mencapai puncak kebugaran.

Bukan berarti puncak tertinggi akan menarik sebagian besar genotipe, kata James O'Dwyer, ahli ekologi teoretis di Universitas Illinois, Urbana-Champaign. Namun dalam lanskap ini tampaknya itulah yang terjadi.

Itu sebabnya membangun lanskap kebugaran seperti yang dilakukan Wagner, Papkou, dan rekan-rekan mereka – yang berukuran besar berdasarkan organisme nyata – merupakan langkah penting dalam menjembatani kesenjangan antara apa yang kita asumsikan benar dan apa yang sebenarnya ada di alam, dalam sistem yang jauh lebih kompleks daripada apa yang ada di alam. kita bisa dengan mudah membayangkannya, kata Ben Kerr, seorang profesor biologi di Universitas Washington. “Bagaimana kita memetakan intuisi kita… ke dalam situasi yang bukan bagian dari pengalaman kita?” dia berkata. “Seseorang harus melatih kembali intuisinya. Titik awal yang baik adalah melakukannya berdasarkan data empiris.”

Meskipun lanskap kebugaran dalam makalah baru Wagner sangat besar, hal ini hanya menunjukkan kemampuan bakteri dalam satu lingkungan tertentu. Jika para peneliti mengubah hal-hal khusus – misalnya saja jika mereka mengubah dosis antibiotik atau menaikkan suhu – mereka akan mendapatkan pemandangan yang berbeda. Meskipun temuan-temuan tampaknya menunjukkan hal tersebut E. coli strain dapat mengembangkan resistensi antibiotik, kemungkinan terjadinya hal ini mungkin jauh lebih kecil atau lebih besar kemungkinannya terjadi di dunia nyata. Yang tampaknya pasti adalah bahwa sebagian besar strain mungkin tidak disabotase oleh kesuksesan kecil yang mereka alami.

Oleh karena itu, langkah selanjutnya yang menarik dalam penelitian ini dapat mencakup eksplorasi apakah aturan apa pun yang tampaknya berlaku dalam versi lanskap eksperimen ini mungkin bersifat lebih universal. “Jika ya, pasti ada alasan mendasar yang melatarbelakangi hal tersebut,” kata O'Dwyer.

Wagner dan Papkou berharap dapat mengeksplorasi versi lain dari lanskap tersebut pada penelitian selanjutnya. Papkou mencatat bahwa tidak mungkin memetakan setiap permutasi bahkan satu gen secara komprehensif – lanskap akan segera meledak hingga mencapai ukuran astronomi. Namun dengan lanskap yang dibangun di laboratorium dan model teoritis, saat ini masih memungkinkan untuk mulai mengeksplorasi apakah prinsip-prinsip universal mendasari bagaimana suatu entitas yang berevolusi dapat berubah sebagai respons terhadap lingkungannya.

“Intinya adalah: Sangat mudah bagi evolusi Darwin untuk memulai dari posisi suboptimal dan bergerak melalui kekuatan seleksi alam ke puncak kebugaran yang tinggi,” kata Papkou. “Itu sungguh mencengangkan.”

Quanta sedang melakukan serangkaian survei untuk melayani audiens kami dengan lebih baik. Ambil milik kami survei pembaca biologi dan anda akan diikut sertakan untuk menang secara gratis Quanta dagangan.