L’editing genetico CRISPR ha avuto un anno di svolta ed è solo all’inizio

CRISPR ha concluso il 2023 con il botto.

In Novembre, lo strumento di editing genetico ha ottenuto la sua prima approvazione clinica per il trattamento dell'anemia falciforme e della beta-talassemia nel Regno Unito. Questi dolorosi disturbi del sangue sono causati da un singolo errore genetico che distorce la forma delle cellule del sangue e limita la loro capacità di fornire ossigeno.

Alcune settimane dopo, la Food and Drug Administration negli Stati Uniti ha dato il via libera alla terapia per l’anemia falciforme e si appresta a pronunciarsi sulla beta-talassemia entro marzo del prossimo anno. UN Agenzia europea dei medicinali il comitato di regolamentazione ha presto seguito con l’approvazione della terapia, suggerendo che probabilmente sarà disponibile in tutta Europa. Anche l'approvazione ha ispirato una scenetta on Sabato Night Live.

C’è una ragione per tutta questa fanfara. CRISPR-Cas9 è stato scoperto per la prima volta come meccanismo di difesa batterica. In poco più di un decennio da quando è stata testata per la prima volta su cellule umane, la tecnologia ha trasformato il volto della biotecnologia, dandoci strumenti di precisione per modificare il progetto della vita.

Sin da quando hanno mappato il genoma umano, gli scienziati hanno immaginato di sostituire i geni mutati con quelli sani per curare le malattie genetiche. Quest’anno CRISPR ha portato a compimento questa visione. Casgevy, l’editor genetico recentemente approvato, corregge gli errori genetici nelle cellule staminali isolate dal midollo osseo dei pazienti. Quando vengono reinfuse nel corpo, le cellule staminali modificate danno origine a cellule del sangue sane che forniscono ossigeno in tutto il corpo.

Ma nonostante la sua sofisticatezza, CRISPR ha dei problemi. Lo strumento taglia entrambi i filamenti di DNA, il che potrebbe causare mutazioni pericolose, come quelle che attivano i geni che attivano il cancro. Potrebbe anche inavvertitamente tagliare parti non correlate del genoma e innescare effetti collaterali.

CRISPR è una svolta indiscutibile e vale la pena farlo Premio Nobel. Ma forse la cosa più interessante è il fatto che si tratta solo di uno strumento di prima generazione, con il potenziale di continuare a rimodellare la biotecnologia per i decenni a venire.

Ampliare la famiglia

La ricetta CRISPR ha due ingredienti principali: una proteina “forbice” che taglia o intacca il genoma, e un RNA guida “bloodhound” per legare le forbici al gene bersaglio. Variando la ricetta si ottiene un mondo di strumenti di editing genetico, ciascuno con la propria specialità. Alcuni scambiano singole lettere genetiche, altri tagliano un filamento di DNA invece di tagliarli entrambi. Nonostante la ricetta, l’obiettivo finale è lo stesso: modificare con precisione qualsiasi parte di qualsiasi genoma a piacimento.

Quest'anno, CRISPR ha collaborato anche con un altro grande protagonista della tecnologia:intelligenza artificiale–per ampliare i confini dell’editing genetico.

Ad esempio, gli scienziati hanno utilizzato l’intelligenza artificiale per ottimizzare gli strumenti di editing genetico esistenti. L’apprendimento automatico ha aiutato prevedere effetti fuori bersaglio negli strumenti CRISPR che prendono di mira l’RNA, anziché il DNA, ampliando la portata terapeutica dello strumento. E un algoritmo basato su AlphaFold, che prevede la struttura delle proteine, a casa su “bisturi” proteici CRISPR più piccoli che rendono i tagli genetici più precisi. Gli editor genetici ridimensionati sono anche più facili da confezionare e consegnare al loro target genomico.

L’intelligenza artificiale ha anche ampliato l’universo conosciuto delle varianti CRISPR. Esaminando enormi database di materiale genetico da fonti esotiche, raccolto dalle coste antartiche alla saliva dei cani, un algoritmo scoperto centinaia di potenziali varianti CRISPR in batteri rari, ma stabili ed efficaci per modificare i genomi umani.

Anche il data mining ha sorprendentemente scoperto meccanismi simili a CRISPR un altro ramo della vita—eucarioti. Questi includono funghi, alghe e animali, ma non batteri, dove CRISPR è stato scoperto per la prima volta. Chiamati Fanzor, questi sistemi sono analoghi a CRISPR, solo con componenti diversi. I primi studi hanno scoperto che i Fanzor possono inserire ed eliminare informazioni genetiche nelle cellule umane con danni collaterali minimi al DNA o RNA vicini e possono essere facilmente riprogrammati per colpire siti genomici specifici.

In altre parole: c’è un mondo ancora più ampio di strumenti di editing genetico in attesa di essere esplorato.

Una nuova ondata clinica

L’approvazione storica di una terapia basata su CRISPR pone le basi per le nuove generazioni della tecnologia, compreso l’editing di base e prime.

Sviluppato nel 2016, il base editing intacca un singolo filamento di DNA invece di tagliarli entrambi, rendendo molto meno probabile il taglio di parti indesiderate. Da allora, gli scienziati hanno ha riprogettato la proteina “forbice”. per ridurre ulteriormente al minimo i danni indesiderati al DNA e ridurre le dimensioni dei componenti in modo che possano facilmente trasportare virus o nanoparticelle sicuri nelle cellule.

Quest’anno, l’editing di base si è unito alla terapia CAR-T, un trattamento che amplifica le cellule immunitarie di una persona per combattere il cancro. Qui, le cellule T di una persona vengono rimosse e progettate per individuare meglio i loro obiettivi. Un esperimento ambizioso sta utilizzando l’editing di base per modificare quattro geni nelle cellule immunitarie per aiutarle a cercare e distruggere le cellule tumorali nella leucemia.

La terapia è simile al Casgevy approvato dalla FDA per l'anemia falciforme, che richiede ai medici di estrarre e modificare le cellule staminali che producono sangue all'esterno del corpo. Il paziente viene quindi sottoposto a un trattamento che pulisce le cellule malate dal midollo osseo, facendo spazio alle cellule modificate. Queste cellule staminali alla fine danno origine a globuli rossi sani che aumentano l’ossigeno in tutto il corpo e alleviano i sintomi. Anche se cambia la vita, questo tipo di trattamento è lungo e difficile. Potrebbe essere necessario che i pazienti trascorrano almeno un mese in ospedale prima che la terapia abbia effetto, il che si aggiunge a un conto del trattamento già esorbitante.

Un’alternativa è uno scatto “una tantum”.

Quest'anno, in a piccola sperimentazione clinica con persone geneticamente inclini a livelli pericolosamente alti di colesterolo, una singola dose di redattori di base ha ridotto del 55% il grasso che ostruisce le arterie, con risultati potenzialmente duraturi per tutta la vita. Sviluppato da Verve Terapeutica, lo studio è il primo a utilizzare l'editing di base negli esseri umani per una malattia cronica.

A differenza delle terapie contro il cancro che sono altamente adattate alla biologia di una persona specifica, il trattamento è standardizzato e potenzialmente porta la tecnologia alle masse a costi inferiori. Scienziati stanno esplorando terapie simili per fibrosi cistica, che danneggia i polmoni e il sistema digestivo.

Nel frattempo, anche il prime editing punta agli studi clinici. Lanciato nel 2019, la tecnologia ha preso d'assalto l'editing genetico per la sua sorprendente precisione. Da allora, gli scienziati hanno ottimizzato il sistema per aumentarne ulteriormente l’efficienza. L'ottimizzazione sta dando i suoi frutti: Prima Medicina, un’azienda biotecnologica derivata dall’inventore del metodo, sta lanciando uno studio clinico di primo livello per la malattia granulomatosa cronica, una malattia ereditaria che riduce la capacità del corpo di respingere le infezioni.

Dai geni all'epigenoma

Conosciuto come editor genetico, CRISPR ha recentemente ampliato il suo campo d'azione epigenoma—una famiglia di meccanismi che controllano l'attivazione o la disattivazione dei geni. Ci sono già scorci di successo. In uno studio sui primati non umani, spegnere un gene l’uso dell’editing epigenetico ha contribuito ad abbassare i livelli pericolosi di colesterolo, con effetti che durano quasi un anno.

La modifica dell’epigenoma ha i suoi vantaggi. Probabilmente è molto più sicuro del classico CRISPR perché non modifica direttamente il genoma. Potrebbe anche eliminare infezioni croniche come l’epatite B o l’HIV, che si annidano nel corpo anche senza sintomi degni di nota.

Senza dubbio, CRISPR ha avuto una corsa sfrenata. Con numerosi studi clinici in corso, è previsto un altro anno fondamentale. Come inventore del primo montaggio, il dottor David Liu detto in 2019: “Questo è l’inizio piuttosto che la fine”.

Immagine di credito: Sufyan / Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2023/12/26/crispr-gene-editing-had-a-breakthrough-year-and-its-only-getting-started/