L’autodistruzione cellulare può essere antica. Ma perché? | Rivista Quanti

All’inizio può essere difficile capire quando una cellula è sull’orlo dell’autodistruzione.

Sembra che stia svolgendo le sue solite attività, trascrivendo geni e producendo proteine. I potenti organelli chiamati mitocondri producono diligentemente energia. Ma poi un mitocondrio riceve un segnale e le sue proteine, tipicamente placide, uniscono le forze per formare una macchina della morte.

Tagliano la cella con una precisione mozzafiato. Nel giro di poche ore, tutto ciò che la cella aveva costruito giace in rovina. Tutto ciò che rimane sono poche bolle di membrana.

"È davvero sorprendente quanto sia veloce e organizzato", ha detto Aurora Nedelcu, un biologo evoluzionista dell'Università del New Brunswick che ha studiato il processo nelle alghe.

L’apoptosi, come è noto questo processo, sembra tanto improbabile quanto violenta. Eppure alcune cellule subiscono di proposito questa devastante ma prevedibile serie di passaggi per uccidersi. Quando i biologi lo osservarono per la prima volta, rimasero scioccati nel trovare la morte autoindotta tra gli organismi viventi e in lotta. E anche se si è scoperto che l'apoptosi è una forza creativa vitale per molte creature multicellulari, per una determinata cellula è assolutamente rovinosa. Come potrebbe evolversi, e tanto meno persistere, un comportamento che porta alla morte improvvisa di una cellula?

Gli strumenti per l'apoptosi, hanno scoperto i biologi molecolari, sono curiosamente diffusi. E mentre cercavano di comprenderne il processo molecolare e le origini, hanno scoperto qualcosa di ancora più sorprendente: l’apoptosi può essere fatta risalire ad antiche forme di morte cellulare programmata intraprese da organismi unicellulari – anche batteri – che sembrano averla evoluta. come comportamento sociale.

I risultati di uno studio, pubblicato lo scorso autunno, suggeriscono che l’ultimo antenato comune del lievito e dell’uomo – il primo eucariote, o cellula dotata di nucleo e mitocondri – possedeva già gli strumenti necessari per porre fine a se stesso circa 2 miliardi di anni fa. E altre ricerche, incluso una carta chiave pubblicato lo scorso maggio, indica che quando quell’organismo era vivo, la morte cellulare programmata di qualche tipo aveva già milioni di anni.

Alcuni ricercatori ritengono che le origini dell'apoptosi praticata nelle nostre cellule potrebbero essere ricondotte al mitocondrio, che curiosamente è centrale nel processo. Altri, invece, sospettano che l’origine della morte cellulare possa risiedere in un patto avvenuto molto tempo fa tra i nostri antenati e i batteri. Qualunque sia il percorso, la nuova ricerca fa emergere prove allettanti che la morte cellulare programmata potrebbe essere più antica di quanto si pensasse e più universale. Perché la vita è così perseguitata dalla morte?

Quando la morte è il piano

Alla fine degli anni Cinquanta, il biologo cellulare Richard Lockshin è rimasto affascinato da ciò che accade ai tessuti di cui un organismo non ha più bisogno. Lavorava nel laboratorio dell'Università di Harvard dell'esperto di insetti Carroll Williams, che aveva acquistato 20,000 bozzoli di bachi da seta dall'Asia; quando arrivarono al laboratorio, la loro metamorfosi era iniziata. All'interno di ogni bozzolo, le cellule del baco da seta stavano morendo in modo che la creatura potesse diventare una falena da seta. Lockshin ha continuato a documentare la morte mirata dei tessuti all’interno dei loro corpi, che ha soprannominato “morte cellulare programmata”.

Più o meno nello stesso periodo, il patologo australiano John Kerr stava puntando un microscopio elettronico sulle cellule di embrioni di ratto per fare una scoperta simile. Man mano che l'embrione si sviluppava, nuove cellule venivano aggiunte al piano corporeo. Tuttavia, anche le cellule stavano morendo. Non è stato un incidente e non è stato il risultato di un infortunio. Questa morte, che chiamò “apoptosi”, era “un fenomeno attivo e intrinsecamente controllato”, scrisse Kerr. Negli embrioni di ratto il piano era la morte.

I ricercatori che osservarono questo tipo di morte alla fine arrivarono a una spiegazione ragionevole. Durante lo sviluppo, un globo di cellule che si dividono rapidamente diventa qualcosa con ali e antenne, o dita delle mani e dei piedi. Lungo il percorso, alcune di queste cellule devono togliersi di mezzo dalle altre. Anche negli adulti, la morte cellulare programmata aveva un senso scientifico. Le cellule malsane – come quelle che accumulano danni al DNA – devono essere in grado di eliminarsi da un corpo multicellulare, per evitare di causare ulteriore distruzione alle cellule che le circondano. I ricercatori hanno anche scoperto che il fallimento dell'apoptosi potrebbe portare alla malattia, il che era anche appropriato. Nel cancro, una cellula che avrebbe dovuto morire – una cellula il cui DNA ha così tanti errori che avrebbe dovuto rimuoversi da sola – non lo fa. Nelle malattie autoimmuni e in altre malattie, le cellule che non dovrebbero morire, e viceversa: le cellule che dovrebbero morire non lo fanno.

Gli esperti presumevano, tuttavia, che questa abilità fosse esclusiva degli organismi multicellulari, che avevano corpi costituiti da molte cellule per le quali altre cellule potevano morire. Quale bene potrebbe trarre un organismo unicellulare dalla propria morte? L’evoluzione difficilmente potrebbe favorire un comportamento che elimini il suo portatore dal pool genetico.

"Non sembrava avere senso il motivo per cui qualcosa si uccidesse attivamente", ha detto Pierre Durand, un biologo evoluzionista dell'Università del Witwatersrand in Sud Africa.

Ma man mano che gli scienziati delineavano questi protocolli di morte in modo più dettagliato, alcuni iniziarono a rendersi conto che gli eucarioti unicellulari avevano strumenti e capacità simili. Nel 1997, un team di ricercatori guidati dal biochimico Kai-Uwe Fröhlich riportato cellule di lievito metodicamente smantellandosi – il primo esempio conosciuto di un “eucariote inferiore unicellulare” dotato del meccanismo di base della morte cellulare programmata. Ben presto, alghe unicellulari, protisti e altri funghi si unirono ai ranghi delle creature note per la morte autoindotta.

Mentre i biologi cercavano di capire come gli organismi avrebbero potuto evolvere questa capacità, furono costretti a confrontarsi con un'altra domanda: se la morte cellulare programmata non si manifestava con la multicellularità, allora da dove veniva?

Gli strumenti per il lavoro

Ecco cosa succede quando una cellula eucariotica si condanna a morire.

Innanzitutto arriva il segnale che la fine è arrivata. Se proviene dall'esterno della cellula – se le cellule circostanti hanno marcato il loro vicino per la morte – il segnale arriva alla superficie della cellula e si lega a un recettore di morte, che avvia l'apoptosi. Se il segnale proviene dall’interno della cellula – ad esempio se la ragione della morte è un danno al genoma – allora il processo inizia con la rivolta dei mitocondri contro la cellula ospite.

In entrambi i casi, gli enzimi specializzati entrano presto in azione. Alcuni fattori apoptotici, come le caspasi negli animali, possono attivarsi a vicenda in una cascata di sorprendente rapidità che diventa uno sciame e riduce in nastri le strutture della cellula. Dopodiché il destino della cellula è segnato.

"Ci sono molte strade verso la morte cellulare", ha detto L.Aravind, un biologo evoluzionista presso il Centro nazionale per l'informazione sulle biotecnologie. Terminano tutti con enzimi apoptotici e con frammenti di proteine ​​e DNA dove prima si trovava la cellula.

L'apoptosi è così strettamente controllata e così ampiamente praticata che è difficile non chiedersi da dove abbiano avuto origine i suoi meccanismi: sia i pezzi che compongono la macchina, che devono essere venuti prima, sia il modo in cui lavorano insieme. Quella curiosità è ciò che ha spinto Szymon Kaczanowski e Urszula Zielenkiewicz dell’Accademia Polacca delle Scienze ad una recente serie di esperimenti. Volevano sapere se le proteine ​​apoptotiche di un eucariote avrebbero funzionato se inserite nella macchina apoptotica di un lontano parente. Se il processo funzionava ancora, allora le funzioni degli enzimi – il modo in cui tagliano e tagliano il DNA o attivano altre parti del meccanismo – devono essere state in gran parte conservate per lunghi periodi di tempo.

Il team ha progettato chimere di lievito che contenevano enzimi apoptotici provenienti da tutto il mondo eucariotico: dalle piante di senape, alle muffe melmose, agli esseri umani e al parassita che causa la leishmaniosi. Quindi, i ricercatori hanno indotto l’apoptosi. Hanno visto che molte di queste chimere erano in grado di auto-eseguirsi indipendentemente dall'origine delle proteine. Inoltre, "le diverse caratteristiche dell'apoptosi vengono spesso mantenute", ha detto Kaczanowski, inclusa la rottura del DNA e la condensazione della cromatina nel nucleo.

Si chiedevano anche se le proteine ​​batteriche potessero sostituire quelle eucariotiche. Quando hanno sostituito i geni proteici analoghi di una manciata di batteri, il team ha osservato la morte programmata in alcune chimere, ma non in tutte. Ciò suggeriva che gli strumenti per la morte autoindotta fossero anteriori anche agli eucarioti, hanno concluso i ricercatori.

Non tutti sono d’accordo con la loro interpretazione. Alcune di queste proteine, soprattutto quelle che tagliano il DNA e le proteine, sono pericolose per la cellula, ha detto Aravind; una cellula potrebbe morire semplicemente a causa del danno, piuttosto che a causa di un processo apoptotico.

Tuttavia, Kaczanowski e Zielenkiewicz credono che ciò che stanno vedendo sia la vera morte cellulare programmata. E una delle loro speculazioni sul perché i geni batterici potrebbero funzionare negli eucarioti si collega a un'idea che è stata sbandierata dai biologi per decenni.

La teoria coinvolge il mitocondrio, un organello che una volta era un batterio a vita libera. È il produttore di energia della cellula. Inoltre si ripresenta ripetutamente nei percorsi dell'apoptosi. Guido Kroemer, che studia il ruolo dei mitocondri nell’apoptosi, li ha soprannominati “gli organelli suicidi. "

“Molti lo chiamano”, ha detto Nedelcu, “il carnefice centrale della morte cellulare”.

Un lavoro interno?

Il mitocondrio è una cosa graziosa al microscopio, una losanga ordinata contenente un labirinto di membrane. Scompone gli zuccheri per generare ATP, una molecola la cui energia alimenta quasi tutti i processi cellulari. Non sappiamo esattamente come sia finito dentro di noi: il batterio originario potrebbe essere stato preda del nostro antenato unicellulare e poi essere sfuggito alla digestione per vie ancora misteriose. Potrebbe essere stata una cellula vicina, che condivideva le risorse con i nostri antenati finché i loro destini non furono così intrecciati che i loro corpi diventarono uno solo.

Qualunque sia la sua origine, il mitocondrio ha il suo piccolo genoma, residuo dei suoi giorni di indipendenza. Ma molti dei suoi geni si sono spostati nel genoma dell'ospite. Nel 2002, Aravind e Eugene Koonin hanno scritto un documento di riferimento considerando l’idea che gli eucarioti potrebbero aver ottenuto alcuni dei loro geni dell’apoptosi dal mitocondrio. Questo piccolo residuo di batterio potrebbe essere la fonte di alcuni strumenti che le cellule eucariotiche utilizzano per uccidersi.

I geni dell’apoptosi hanno ricordato a Kaczanowski e Zielenkiewicz una corsa agli armamenti tra un predatore e la sua preda. Nel loro nuovo articolo, hanno ipotizzato che potrebbero essere residui degli strumenti sviluppati da un organismo preda, presumibilmente il batterio mitocondriale originale, per difendersi.

Forse, una volta intrappolate nel nostro antico antenato, le proteine ​​apoptotiche sono diventate un modo per i mitocondri di sollecitare l'ospite a modificare il suo comportamento, secondo un'ipotesi raccolta da Durand e Grant Ramsey, un filosofo della scienza, in una recensione hanno pubblicato lo scorso giugno. O forse sono i resti di un modo in cui i mitocondri si assicuravano che l’ospite non potesse liberarsene: un veleno per il quale solo i mitocondri possedevano l’antidoto. Ad un certo punto lungo il percorso, il processo è stato catturato o trasformato dall’ospite e una variante si è evoluta nell’apoptosi vera e propria.

La ricerca di risposte sull’origine dell’apoptosi eucariotica sembra attirare i ricercatori più a fondo nel mondo batterico. Infatti, alcuni si chiedono se le risposte potrebbero risiedere nel motivo per cui gli organismi unicellulari si tolgono la vita. Se una qualche forma di morte cellulare programmata è più antica della vita multicellulare – più antica persino degli eucarioti – allora forse capire perché avviene in organismi senza corpi che ne traggano beneficio e senza mitocondri per accelerare il processo può spiegare come tutto questo abbia avuto inizio.

Per il bene di un tutto

Ecco una delle ragioni per cui un organismo unicellulare potrebbe scegliere di morire: per aiutare i suoi vicini.

Negli anni 2000, quando Durand era ricercatore post-dottorato presso l’Università dell’Arizona, scoprì qualcosa di intrigante durante un esperimento con alghe eucariotiche unicellulari. Quando diede da mangiare alle alghe i resti dei loro parenti morti per morte cellulare programmata, le cellule viventi fiorirono. Ma quando diede loro da mangiare i resti dei parenti uccisi violentemente, la crescita delle alghe rallentò.

Sembrava che la morte cellulare programmata creasse risorse utilizzabili dalle parti morte. Tuttavia, ha scoperto che questo processo potrebbe avvantaggiare solo i parenti delle alghe morte. "In realtà era dannoso per quelli di una specie diversa", ha detto Durand. Nel 2022, un altro gruppo di ricerca ha confermato la constatazione in un'altra alga.

I risultati forse spiegano come la morte cellulare può evolversi nelle creature unicellulari. Se un organismo è circondato da parenti, la sua morte può fornire nutrimento e quindi favorire la sopravvivenza dei suoi parenti. Ciò crea un’apertura affinché la selezione naturale possa selezionare gli strumenti per la morte autoindotta.

Anche i batteri sono unicellulari e possono vivere tra i loro parenti. Possono anche morire per un bene più grande? Ci sono indizi che nelle giuste condizioni, i batteri infettati da un virus possono uccidersi per arrestare la diffusione della malattia. Queste rivelazioni hanno rimodellato il modo in cui i ricercatori pensano alla morte cellulare programmata, e Aravind lo ha scoperto di recente un altro pezzo del puzzle.

Coinvolge regioni proteiche chiamate Domini NACHT, che compaiono in alcune proteine ​​​​dell'apoptosi animale. I domini NACHT esistono anche nei batteri. In effetti, in natura, i microbi che hanno il maggior numero di domini NACHT a volte partecipano a ciò che assomiglia molto alla vita multicellulare, ha detto Aravind. Crescono in colonie, il che li rende particolarmente vulnerabili al contagio e particolarmente propensi a trarre beneficio dal reciproco sacrificio.

Il collega di Aravind Aaron Whiteley e il suo laboratorio presso l'Università del Colorado e il suo laboratorio attrezzato E. coli con domini NACHT e li ho fatti crescere in provette. Quindi hanno infettato le cellule con virus. Sorprendentemente, hanno scoperto che le proteine ​​portatrici di NACHT erano necessarie per innescare una forma di morte cellulare programmata, con le cellule infette che si uccidevano così rapidamente che i virus non erano in grado di replicarsi. Il loro sacrificio potrebbe proteggere gli altri intorno a loro dalle infezioni, ha detto Aravind.

Questi domini preservati raccontano una storia di origini apoptotiche, secondo Aravind. "Avevi già un apparato prefabbricato per la morte cellulare presente in alcuni batteri", ha detto. Poi, ad un certo punto, alcuni lignaggi di cellule eucariotiche hanno adottato questo kit di strumenti, che alla fine ha dotato le cellule di organismi multicellulari di un modo per morire per un bene superiore.

Non crede più che le prove indichino che il mitocondrio sia l’unica fonte batterica di proteine ​​dell’apoptosi. Il mitocondrio è il principale residuo batterico che vive ancora nella maggior parte delle cellule eucariotiche e 25 anni fa era il candidato logico per questi geni misteriosi, ha detto. Negli anni successivi, però, qualcos'altro è diventato chiaro: probabilmente il mitocondrio non era solo.

I batteri in noi

I genomi eucariotici, i ricercatori si sono gradualmente resi conto, portano molte tracce di geni batterici, resti di una sfilata silenziosa di altre creature che ci hanno lasciato il segno. Potrebbero essere stati simbionti, come il mitocondrio entrava e usciva di vari lignaggi eucariotici, lasciando dietro di sé i geni. "Ora dovremmo renderci conto che questa situazione probabilmente è continuata per tutta l'evoluzione eucariotica", ha detto Aravind.

I geni coinvolti nell’apoptosi potrebbero provenire da ex partner simbiotici che da allora se ne sono andati. Oppure potrebbero essere il risultato di un trasferimento genico orizzontale – un processo un tempo ritenuto raro e ora considerato relativamente diffuso – dove i geni possono saltare da un organismo all'altro attraverso processi che sono ancora in fase di elaborazione. Pacchetti di geni utili possono passare da un regno all’altro della vita e persistere in nuovi organismi se i benefici sono sufficientemente grandi.

Uno di questi benefici, stranamente, sembra essere l’autodistruzione programmata.

Tutto ciò è importante perché mette a fuoco la realtà intricata che sta alla base della frase disinvolta “sopravvivenza del più adatto”. L’evoluzione funziona in modi sorprendenti e i geni hanno molti scopi. Tuttavia, ciò che sta diventando sempre più chiaro è che una sorta di collettività primitiva – e, con essa, i sacrifici organizzati da parte degli esseri viventi – è esistita forse per miliardi di anni prima che sorgesse la vita multicellulare. Forse, man mano che gli scienziati continueranno a ricostruire le origini della morte cellulare, troveremo una nozione più ampia dello scopo della morte e della vita.