La terapia cellulare prende di mira i tumori cerebrali mortali in due studi clinici

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Quando a mio zio fu diagnosticato il glioblastoma, sapevo che aveva del tempo in prestito.

La forma più mortale di cancro al cervello, si diffonde rapidamente attraverso il cervello con opzioni terapeutiche limitate. I cicli di chemioterapia tenevano temporaneamente a bada i tumori aggressivi. Ma hanno anche distrutto la sua mente e il suo sistema immunitario. Ha resistito per 13 mesi, più a lungo di la linea temporale media di sopravvivenza della maggior parte dei pazienti dopo la diagnosi.

La sua storia è solo una delle decine di migliaia solo negli Stati Uniti. Nonostante decenni trascorsi alla ricerca di una terapia, il glioblastoma rimane un nemico terribile e incurabile.

Ma la speranza può venire da dentro. Questo mese, due studi hanno modificato geneticamente le cellule immunitarie del corpo per scovare e spazzare via i tumori cerebrali del glioblastoma.

Terapie che utilizzano queste cellule T CAR (recettore dell'antigene chimerico). sono stati rivoluzionari nella lotta contro i tumori del sangue precedentemente incurabili, come la leucemia. Dal 2017, sei terapie basate sulle CAR T sono state approvate dalla Food and Drug Administration statunitense per diversi tipi di tumori del sangue. Piuttosto che un’ultima risorsa, lo hanno fatto ora entrato nel mainstream terapeutico.

Ma le terapie CAR T hanno sempre lottato per combattere i tumori solidi. I glioblastomi rappresentano una sfida ancora più difficile. Le cellule cancerose formano connessioni con i neuroni, ricablando le reti neurali per cambiare progressivamente il modo in cui funziona il cervello e alla fine privandolo della funzione cognitiva. Ciò rende anche quasi impossibile rimuovere chirurgicamente i tumori senza danneggiare il cervello.

I nuovi studi clinici offrono un barlume di speranza che la terapia possa rallentare la malattia.

Uno, guidato dal dottor Bryan Choi presso il Massachusetts General Hospital, ha scoperto che una singola infusione di cellule T CAR ha ridotto i tumori in tre persone con glioblastoma ricorrente. Un altro della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha utilizzato una diversa formulazione CAR T per ridurre in modo simile la dimensione dei tumori al cervello in sei partecipanti.

Sebbene promettente, il trattamento non era una cura. I tumori si sono ripresentati in diverse persone dopo sei mesi. Tuttavia, un uomo è rimasto libero dal cancro oltre quel punto.

Per essere chiari, questi sono solo risultati provvisori di una piccola manciata di partecipanti. Entrambi studi stanno ancora reclutando attivamente per valutare ulteriormente i loro risultati.

Ma per Choi si tratta di un passo avanti verso l’espansione delle terapie CAR T oltre i tumori del sangue. “Ciò dà credito al potere potenziale delle cellule T CAR di fare la differenza nei tumori solidi, in particolare nel cervello”, ha affermato. detto Natura.

Potere di due

Le cellule tumorali sono subdole. Il sistema immunitario del nostro corpo è costantemente alla loro ricerca, ma le cellule mutano rapidamente per sfuggire alla sorveglianza.

Le cellule T sono uno dei principali tipi di cellule immunitarie che tengono d’occhio il cancro. Negli ultimi dieci anni, gli scienziati hanno dato loro un impulso artificiale con l’ingegneria genetica. Queste cellule T geneticamente modificate, utilizzate nelle terapie CAR T, possono cacciare meglio le cellule del sangue cancerose.

Ecco come funziona normalmente.

I medici isolano le cellule T di una persona e aggiungono geneticamente “ganci” proteici extra sulle loro superfici per aiutarli a localizzare meglio le cellule tumorali. Come tutte le cellule, quelle cancerose hanno molti “fari” proteici sparsi lungo la loro superficie esterna, alcuni specifici per ciascun cancro. Nella terapia CAR T i nuovi ganci sono progettati per agganciarsi facilmente a quelle proteine, o antigeni. Dopo aver reinfuso le cellule potenziate nel corpo, ora possono cercare e distruggere in modo più efficace le cellule cancerose.

Sebbene la strategia abbia cambiato le regole del gioco per i tumori del sangue, ha vacillato per i tumori solidi, come quelli che crescono in organi come il seno, i polmoni o il cervello. Una sfida è trovare gli antigeni giusti. A differenza della leucemia, i tumori solidi sono spesso costituiti da un mix di cellule, ciascuna con un’impronta antigenica diversa. Riprogrammare le cellule T per colpire un solo antigene spesso significa che perdono altre cellule cancerose, riducendo l’efficacia del trattamento.

"La sfida con il GBM [glioblastoma] e altri tumori solidi è l'eterogeneità del tumore, il che significa che non tutte le cellule all'interno di un tumore GBM sono uguali o hanno lo stesso antigene che una cellula T CAR è progettata per attaccare", il dottor Stephen Bagley, che ha guidato lo studio clinico dell’Università della Pennsylvania, disse in un comunicato stampa. "Il GBM di ogni persona è unico, quindi un trattamento che funziona per un paziente potrebbe non essere altrettanto efficace per un altro."

Quindi, perché non aggiungere un “gancio” extra alle cellule CAR T?

Trionfo del Tag Team

Entrambi i nuovi studi hanno utilizzato il metodo del doppio target.

Il team di Choi si è concentrato su una proteina chiamata recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). La proteina è essenziale per lo sviluppo del cervello ma può portare al glioblastoma nelle sue forme normali e mutate. Il problema è che la proteina si trova anche in altri tessuti sani, come la pelle, i polmoni e l’intestino. Come soluzione alternativa, il team ha aggiunto una proteina “coinvolgente” per legare le cellule T al loro bersaglio.

In tre partecipanti, una singola infusione direttamente nel cervello ha ridotto le dimensioni dei tumori in pochi giorni. Gli effetti furono “drammatici e rapidi”, ha scritto Il gruppo. Il cancro si è ripresentato in due persone. Ma in una persona, un uomo di 72 anni, il trattamento ha ridotto il suo tumore al cervello di oltre il 60% ed è durato più di sei mesi.

Il team della Penn Medicine ha preso di mira anche l’EGFR. Inoltre, la loro ricetta di cellule CAR T si è agganciata a un’altra proteina che si stima contenga oltre il 75% dei glioblastomi. Nelle 48 ore successive all’infusione diretta nel cervello, i tumori si sono ridotti in tutti e sei i partecipanti, con effetti che durano almeno due mesi in alcuni. Di età compresa tra 33 e 71 anni, ogni persona ha avuto almeno una recidiva di crescita del tumore prima di iniziare il trattamento.

“Siamo stimolati da questi risultati e siamo ansiosi di continuare la nostra sperimentazione, che ci consentirà di comprendere meglio come questa terapia con cellule CAR T a doppio target colpisce una gamma più ampia di individui con GBM ricorrente [glioblastoma]”, ha affermato l’autore principale dello studio. Dottor Donald O'Rourke disse nel comunicato stampa.

Il trattamento ha avuto effetti collaterali. Anche a una dose più bassa, danneggiava i neuroni, una complicazione che doveva essere gestita con una forte dose di altri farmaci.

A differenza delle precedenti terapie CAR T, che vengono infuse nel flusso sanguigno, entrambi gli studi richiedono l’iniezione diretta nel cervello. Anche se potenzialmente più efficace perché le cellule ingegnerizzate hanno un contatto diretto con il loro bersaglio, la chirurgia cerebrale non è mai l’ideale.

Entrambi i team stanno ora modificando le loro formulazioni per ridurre gli effetti collaterali e far durare più a lungo le terapie. Il team della Penn Medicine mapperà anche l’infiltrazione delle cellule T CAR nei tumori cerebrali nel tempo. Il metodo a doppio targeting potrebbe rendere più difficile per le cellule tumorali sviluppare resistenza alla terapia. Comprendendo meglio queste interazioni, è possibile che i ricercatori possano creare formulazioni CAR T migliori per il glioblastoma e altri tumori solidi.

Non è un fuoricampo. Ma per i tumori cerebrali mortali, gli studi offrono un raggio di speranza.

Immagine di credito: NIAID