Durante la gravidanza, una falsa "infezione" protegge il feto | Rivista Quanti

Quando eri bambino, ti sembrava un piano ingegnoso: spruzzarti acqua calda sul viso ed entrare barcollando in cucina, emettendo un gemito che avrebbe potuto far piangere gli angeli. Un semplice tocco della tua fronte arrossata convincerebbe i tuoi genitori a diagnosticare la febbre e ti terrebbe a casa da scuola.

Non importa quanto elaboratamente pianificate ed eseguite, queste rappresentazioni teatrali probabilmente non erano così convincenti come avevi sperato. Ma una nuova ricerca, pubblicata quest’estate in Host cellulare e microbo, suggerisce che molto prima della nascita, una tattica simile aiuta lo sviluppo degli esseri umani e altri mammiferi mettono in scena uno spettacolo più convincente.

Lo studio ha mostrato come la placenta – l’organo embrionale che collega la prole e la madre – utilizza un trucco molecolare per simulare la malattia. Fingendo che sia sotto attacco virale, mantiene il sistema immunitario a un ritmo delicato e costante per proteggere il feto dai virus che oltrepassano le difese immunitarie della mamma.

La scoperta suggerisce che prima dell’infezione, alcune cellule potrebbero essere in grado di attivare una sottile risposta immunitaria in grado di fornire una protezione moderata nei tessuti delicati.

L’idea che le cellule attivino preventivamente le difese immunitarie “viola moltissimo una delle opinioni degli immunologi”, ha affermato Jonathan Kagan, un immunobiologo del Boston Children's Hospital e della Harvard Medical School che non è stato coinvolto nel nuovo studio.

Poiché le armi immunitarie antivirali possono distruggere i tessuti, le cellule in genere le attivano solo quando c'è una minaccia attiva come un'infezione, ha detto Kagan. Quindi, una volta risolta l’infezione, tali armi vengono disattivate il più rapidamente possibile.

Ma secondo la nuova ricerca la placenta infrange queste regole. In qualche modo, attiva le difese prima che siano necessarie e poi le lascia attive senza danneggiare se stesso o il feto.

"Protegge ma non danneggia", ha detto Hana Totary-Jain, professore associato di farmacologia molecolare presso l'Università della Florida del Sud a Tampa e autore principale del nuovo articolo. “L’evoluzione è così intelligente.”

La placenta si finge malata

Totary-Jain ha scoperto per caso il gioco di prestigio della placenta. Lei e il suo laboratorio stavano ricercando un mega-cluster di geni – “un mostro”, ha detto – che era espresso nella placenta. È rimasta sorpresa nel vedere che, oltre ad attivare i geni che guidano lo sviluppo placentare, il mega-cluster aveva attivato il gene per l’interferone lambda, una proteina di segnalazione immunitaria. Perché era attivo nelle cellule sane e non infette?

Ci sono voluti anni prima che Totary-Jain e il suo team trovassero una risposta: le cellule placentari avevano creato un virus simile, utilizzando l'RNA raccolto dai loro stessi genomi, per ingannare i loro sensori immunitari.

I nostri genomi sono musei molecolari della storia evolutiva. Fin dall'inizio della vita sulla Terra, i virus hanno inserito porzioni del loro materiale genetico nel DNA dei loro ospiti. Nascosti tra i geni che codificano per le proteine ​​ci sono resti genomici di antiche invasioni microbiche.

Uno degli elementi virali più comuni che persistono nel genoma umano è un pezzo di DNA chiamato ripetizione Alu. Gli Alus costituiscono almeno il 13% del genoma umano; c'erano oltre 300 copie nel mega-cluster di Totalary-Jain. Sospettava che quelle ripetizioni Alu stessero attivando il sistema immunitario della placenta. Ma i suoi colleghi l’hanno messa in guardia dal percorrere quella strada.

"Il consiglio che mi è stato dato è stato: 'Non toccare Alus, non lavorare con Alus, dimenticati di Alus'", ha detto Totary-Jain. La moltitudine di Alus nel genoma rende difficile capire cosa potrebbe fare un set specifico.

Ma i dati che coinvolgevano Alus erano troppo convincenti per essere ignorati. Dopo anni di accurati esperimenti, il team di Totary-Jain ha dimostrato che nella placenta, le trascrizioni delle ripetizioni Alu formano frammenti di RNA a doppio filamento, una sagoma molecolare che le nostre cellule riconoscono come di origine virale. Percependo il falso virus, la cellula ha risposto producendo interferone lambda.

"La cellula si sta effettivamente travestendo da agente infettivo", ha detto Kagan. "Il risultato è che si convince di essere infetto e poi agisce come tale."

Immunità bollente

Le risposte immunitarie possono essere distruttive e le risposte antivirali lo sono soprattutto. Poiché i virus sono più pericolosi quando sono già all’interno di una cellula, la maggior parte delle strategie immunitarie che prendono di mira le infezioni virali funzionano in parte danneggiando e uccidendo le cellule infette.

Per questo motivo le cellule gridano “Virus!” a proprio rischio. Nella maggior parte dei tessuti, le sequenze Alu sono altamente soppresse in modo che non abbiano mai la possibilità di simulare un attacco virale. Eppure questo è proprio lo scenario che la placenta sembra creare di proposito. Come bilancia la salute dell’embrione in crescita con una risposta immunitaria potenzialmente rischiosa?

Negli esperimenti con i topi, il team di Totalary-Jain ha scoperto che gli RNA a doppio filamento della placenta e la conseguente risposta immunitaria non sembravano danneggiare gli embrioni in via di sviluppo. Invece hanno protetto gli embrioni dall’infezione da virus Zika. Le cellule della placenta sono state in grado di rispettare la linea – conferendo protezione agli embrioni senza innescare una risposta immunitaria autodistruttiva – perché hanno fatto appello alle difese più delicate dell’interferone lambda.

Solitamente i primi a rispondere ai fuggitivi dell'Alu RNA a doppio filamento sono gli interferoni di tipo I e di tipo II, che reclutano rapidamente cellule immunitarie distruttive nel sito di un'infezione, portando a danni ai tessuti e persino a malattie autoimmuni. L'interferone lambda, invece, è un interferone di tipo III. Agisce localmente comunicando solo con le cellule all’interno del tessuto, generando una risposta immunitaria più blanda, che può essere sostenuta a lungo termine nella placenta.

Come le cellule placentari riescano ad attivare solo l'interferone lambda, mantenendo la risposta immunitaria bollente ma senza mai traboccare, è ancora un mistero. Ma Totary-Jain ha un'idea sul perché le cellule placentari hanno sviluppato questo trucco che altre cellule apparentemente evitano: poiché la placenta viene scartata alla nascita, forse può permettersi di correre rischi immunitari che altri tessuti non possono.

I risultati rivelano una nuova strategia adottata dalla placenta per proteggere il feto, oltre al sistema immunitario della mamma. Poiché la risposta immunitaria della madre viene attenuata durante la gravidanza per prevenire attacchi alle cellule embrionali geneticamente distinte, la placenta ha dovuto sviluppare difese aggiuntive per il bambino in crescita che sostiene.

Tuttavia, questo trucco – una risposta immunitaria di basso livello generata da un virus falso – potrebbe non essere limitato alla placenta. I ricercatori della Columbia University hanno recentemente descritto un fenomeno simile nei neuroni. Hanno osservato gli RNA di diversi elementi genomici legati insieme in doppi filamenti per produrre una risposta immunitaria. In questo caso, il sistema immunitario ha richiamato un interferone di tipo I più distruttivo, ma è stato prodotto a bassi livelli. Gli autori hanno ipotizzato che l’infiammazione cronica di basso livello nel cervello possa tenere sotto controllo le infezioni, prevenendo infiammazioni gravi e morte neuronale.

È possibile, quindi, che questo tipo di inganno immunitario sia più comune di quanto si pensasse. Studiando come il sistema immunitario sembra infrangere le proprie regole, gli scienziati possono definire meglio quali siano le regole in primo luogo.

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