I tassi di dose ultra elevati trasformeranno la radioterapia in un FLASH?

La radioterapia FLASH – l'erogazione di radiazioni terapeutiche a dosi ultraelevate – è oggetto di molta attenzione da parte di ricercatori e medici di tutto il mondo. La tecnica offre il potenziale per risparmiare tessuto sano pur uccidendo efficacemente le cellule tumorali, ma rimangono molte domande su come funziona l'effetto FLASH, su come ottimizzare l'erogazione di radiazioni e su come - e se - portare il trattamento FLASH nella clinica.

Sulla scia del FRPT 2022 conferenza di Barcellona, ​​l'Istituto di Fisica ha ospitato un incontro di un giorno a Londra dal titolo: Tasso di dose ultra-alto: trasformare la radioterapia in un FLASH? I relatori dell'evento miravano a rispondere ad alcune delle domande di cui sopra e ad aggiornare il pubblico sull'ultima ricerca FLASH nel Regno Unito.

Che cosa sappiamo?

I primi relatori della giornata sono stati Betania Rothwell dell'Università di Manchester e Mat Lowe di Il Christie, che ha introdotto il concetto di FLASH e spiegato ciò che attualmente sappiamo e non sappiamo sulla tecnica. "La grande domanda in FLASH è perché si verifica l'effetto di risparmio, qual è il meccanismo?" disse Rothwell.

Osservando la serie di studi preclinici eseguiti fino ad oggi - che inizialmente utilizzavano fasci di elettroni, poi si sono spostati su protoni e fotoni, e recentemente includevano anche ioni di carbonio ed elio - Rothwell ha notato che gli esperimenti hanno dimostrato diversi livelli di normale risparmio di tessuto, con fattori di modifica della dose che vanno tra circa 1.1 e 1.8 e nessun effetto modificante il tumore. Gli studi suggeriscono anche che sono necessarie dosi elevate, di 10 Gy o superiori, per indurre FLASH e che l'ossigenazione svolge un ruolo importante.

Concentrandosi su FLASH basato su protoni, Lowe ha preso in considerazione alcune delle considerazioni pratiche della traduzione clinica. "Abbiamo condizioni per FLASH che dobbiamo soddisfare, ma abbiamo anche requisiti clinici da soddisfare", ha spiegato. Ha descritto alcune delle implicazioni della richiesta di dosi elevate e del potenziale raggiungimento di una soglia di dose.

Per la scansione a raggio di matita, ad esempio, viene utilizzato un degradatore per modificare l'energia del raggio di protoni; ma la dispersione risultante e la collimazione richiesta possono influire sulla velocità di dose erogata. Lowe ha sottolineato che lo studio FAST-01, il primo studio clinico FLASH su esseri umani al mondo, ha utilizzato i protoni in modalità di trasmissione (in cui il raggio passa attraverso il paziente invece di fermarsi al picco di Bragg). "Abbiamo rinunciato a un po' di conformità per mantenere un tasso di dose elevato", ha spiegato.

Lowe ha sottolineato che i protoni sono una modalità promettente per l'erogazione di FLASH, poiché l'apparecchiatura è già adatta a generare velocità di dose elevate. Ma è necessaria un'attenta considerazione se gli attuali approcci di pianificazione e consegna siano ancora appropriati. La radioterapia FLASH dovrebbe essere erogata in frazioni, e quante? Potremmo fornire raggi da direzioni diverse in ogni frazione? "Dobbiamo basarci sulle procedure cliniche esistenti, in modo da non perdere i vantaggi esistenti", ha affermato. "C'è molto lavoro da fare."

Studi con gli elettroni

Kristoffer Petersson ha raccontato al pubblico delle ricerche in corso presso l'Università di Oxford. Ha anche descritto alcune delle sfide nel portare FLASH in clinica, inclusa la definizione dei parametri specifici del fascio necessari per indurre FLASH e la comprensione dei meccanismi radiobiologici sottostanti, e ha sottolineato la necessità di più dati preclinici.

Per raggiungere questo obiettivo, il team di Oxford sta utilizzando un acceleratore lineare di elettroni dedicato da 6 MeV, in grado di fornire fasci di elettroni a velocità di dose da pochi Gy/min fino a diversi kGy/s, per eseguire esperimenti FLASH preclinici. Petersson ha descritto alcuni studi di esempio eseguiti sul sistema, tra cui l'irradiazione dell'intero addome di topi che ha confermato il risparmio FLASH del normale tessuto intestinale. Lo studio dell'impatto di vari parametri sull'esito del trattamento ha rivelato che mentre la struttura dell'impulso utilizzata per erogare FLASH potrebbe avere un effetto, il parametro più importante è il tasso di dose medio.

Guardando più avanti, Petersson sta prendendo in considerazione un approccio diverso. "Penso che se FLASH deve avere un grande impatto nella clinica, dobbiamo passare ai fasci di fotoni a megavoltaggio", ha detto. L'attuale configurazione del team consente FLASH con fotoni a megavoltaggio, con velocità di dose FLASH raggiunte a profondità da 0 a 15 mm. Una nuova installazione della pistola a triodo consentirà un output più elevato e più flessibile, ha osservato.

Monitoraggio della risposta

Altri relatori alla riunione inclusi David Fernandez-Antoran dell'Università di Cambridge, che ha descritto un innovativo in vitro Sistema di coltura 3D per l'analisi delle risposte a breve e lungo termine al trattamento FLASH. Conosciute come epitelioidi, queste colture 3D possono essere create da varie cellule, compresi i tessuti cancerosi e normali di topo e epiteliali umani, e possono essere mantenute per periodi di un anno. Fernandez-Antoran sta lavorando con il team dell'Università di Manchester per testare l'impatto dell'irradiazione FLASH di protoni sui campioni.

Anna Subiel e Russell Thomas dal Regno Unito Laboratorio fisico nazionale ha riferito ai delegati del recente sviluppo da parte di NPL del primo calorimetro standard primario portatile al mondo per la dosimetria assoluta dei fasci di protoni. I calorimetri traggono vantaggio dall'essere indipendenti dal rateo di dose e lineari con la dose nell'intervallo del rateo di dose ultraelevato, rendendoli ideali per misurare dosi elevate e dosi di breve durata come FLASH. In effetti, come ha spiegato Subiel, il calorimetro protonico standard primario NPL è stato utilizzato con successo nel fascio di protoni FLASH presso l'ospedale pediatrico di Cincinnati prima dell'inizio della sperimentazione clinica FAST-01.

Elisa Konradsson dell'Università di Lund in Svezia ha parlato dell'uso della radioterapia FLASH per il trattamento di animali domestici affetti da tumori spontanei. "Volevamo convalidare FLASH in una configurazione clinicamente rilevante, quindi abbiamo avviato una collaborazione per trattare i pazienti veterinari", ha spiegato, osservando che i cani possono essere trattati con qualità di radiazioni e dimensioni del campo simili a quelle degli esseri umani. Ha sottolineato il duplice vantaggio di questo approccio: i pazienti ricevono diagnosi e cure avanzate, mentre i ricercatori ottengono utili informazioni cliniche.

Il team di Lund sta utilizzando un linac modificato per fornire fasci di elettroni da 10 MeV a velocità di dose superiori a 400 Gy/s. Konradsson ha descritto uno studio di aumento della dose in pazienti affetti da cancro canino, utilizzando una singola frazione di FLASH, che ha concluso che l'approccio era fattibile e sicuro, con risposta nella maggior parte dei pazienti e una dose massima tollerata di 35 Gy.

Konradsson ha anche descritto l'uso della radioterapia guidata dalla superficie per la gestione del movimento durante il trattamento FLASH dei pazienti canini. "Penso davvero che i pazienti veterinari possano aiutarci a colmare il divario traslazionale", ha detto al pubblico.

In clinica?

La giornata si è conclusa con un dibattito che ha esaminato se FLASH è pronto per la clinica. Il primo oratore, Ran Mackay da The Christie, non pensa che lo sia. Ha detto al pubblico di aver partecipato all'FRPT 2022 sperando di comprendere i meccanismi alla base di FLASH, ma in realtà è tornato con una "top 10" di potenziali opzioni, che vanno dalla ricombinazione dei radicali liberi al danno del DNA, dalle specie reattive dell'ossigeno all'effetto dell'ossigeno locale consumo. "Quindi puoi fornire la radioterapia FLASH con tutta questa incertezza sui meccanismi FLASH?" chiese.

Sebbene FLASH sia stato prescritto ai pazienti, incluso il trattamento di un singolo paziente con cancro della pelle e lo studio FAST-01 proton FLASH sulle metastasi ossee, Mackay ha osservato che "questi sono punti di partenza abbastanza sicuri".

Mackay ha sostenuto che al momento non è chiaro come prescrivere un ciclo di radioterapia FLASH efficace e non comprendiamo abbastanza la dose necessaria per indurre FLASH o i parametri chiave da ottimizzare in un piano di trattamento. Con così tante domande rimaste, ha chiesto se siamo pronti a passare a prescrizioni che si basano su FLASH per il normale risparmio di tessuto. "Dobbiamo essere cauti nel modo in cui avanziamo verso una più ampia applicazione della radioterapia FLASH", ha affermato.

Un altro problema è la mancanza di macchine per il trattamento pertinenti, senza dispositivo clinico marcato CE per l'erogazione di FLASH. "Possiamo consegnare solo in base a un'esenzione sui dispositivi sperimentali concessa negli Stati Uniti per le macchine a protoni di un produttore", ha affermato Mackay. Ha anche sottolineato che al momento non c'è modo di verificare la consegna FLASH in vivo. "In realtà, forniamo un alto dosaggio e speriamo di indurre FLASH", ha spiegato. "Ma non c'è nulla in FAST-01 che dimostri che abbiamo consegnato FLASH, speriamo che FLASH sia stato indotto, ma non abbiamo prove."

Fotoni, protoni o elettroni: cosa porterà la radioterapia FLASH in clinica?

Sostenere il caso che FLASH è pronto per la clinica lo era Ricky Sharma da Varian e University College London, che in precedenza aveva parlato ai delegati del Studi clinici FAST-01 e FAST-02.

Sharma ha suggerito che mentre potremmo non conoscere i meccanismi esatti alla base di FLASH, potrebbe non essere necessario comprenderlo appieno prima dell'implementazione anticipata. Le preoccupazioni relative ai rischi per i pazienti sottoposti a sperimentazione saranno affrontate dagli organismi di regolamentazione, ha affermato, sottolineando che gli studi clinici hanno già ricevuto l'approvazione normativa e che il follow-up a lungo termine è integrato in questi studi. Ha notato che sono stati pubblicati più di 200 studi preclinici, inclusi articoli sottoposti a revisione paritaria in riviste ad alto impatto. Nessuno di questi studi ha mostrato che FLASH può rischiare di risparmiare il tumore.

“Quindi FLASH è pronto per la clinica? Direi che è già in clinica”, ha concluso Sharma. “È pronto per l'approvazione CE o FDA? No non lo è. Ma è pronto per le sperimentazioni cliniche, i primi passi sono già stati fatti».

E il pubblico ha concordato con Sharma, con un voto per alzata di mano che ha concluso che FLASH è davvero pronto per la clinica. Degna conclusione di una giornata ricca di informazioni.