Questo studio sulla longevità in 5 specie ha trovato un nuovo percorso per invertire l'invecchiamento

Il macchinario molecolare del nostro corpo si rompe con l'età.

Il DNA accumula mutazioni. Le loro estremità protettive si erodono. I mitocondri, la fabbrica di energia della cellula, vacillano e si rompono. Il sistema immunitario va in tilt. Il pool di riserva di cellule staminali diminuisce, mentre alcune cellule mature entrano in uno stato simile a uno zombi, emettendo sostanze chimiche tossiche nel loro ambiente.

L'immagine sembra terribile, ma non sono tutte cattive notizie. L'invecchiamento è un puzzle complicato. Trovando i singoli pezzi, gli scienziati possono mettere insieme un quadro completo di come e perché invecchiamo e progettare nuovi modi per evitare i sintomi legati all'età.

C'è già stato un certo successo. Senolytics—farmaci che uccidono le cellule zombie—sono già in sperimentazione clinica. Riprogrammazione parziale, che cancella l'identità di una cellula e la riporta a uno stato simile a una cellula staminale, sta guadagnando terreno come promettente trattamento alternativo ed è uno degli investimenti di longevità più caldi nella Silicon Valley.

Un nuovo studio in Natura scovato un altro pezzo del vecchio puzzle. In cinque specie su scala evolutiva - vermi, mosche, topi, ratti e umani - il team ha perfezionato un processo molecolare critico che alimenta ogni singola cellula all'interno del corpo e si degrada con l'età.

Il processo, chiamato trascrizione, è il primo passo per trasformare il nostro materiale genetico in proteine. Qui, le lettere del DNA vengono rielaborate in un "messaggero" chiamato RNA, che poi trasporta le informazioni in altre parti della cellula per produrre proteine.

Gli scienziati sospettano da tempo che la trascrizione possa andare storta con l'invecchiamento, ma il nuovo studio offre la prova che non è così, con una svolta. In tutte e cinque le specie testate, con l'invecchiamento dell'organismo il processo è sorprendentemente accelerato. Ma come cercare di digitare più velocemente con gli occhi bendati, anche i tassi di errore sono aumentati vertiginosamente.

C'è una soluzione. Utilizzando due interventi noti per prolungare la durata della vita, il team è stato in grado di rallentare la trascrizione in più specie, compresi i topi. Le mutazioni genetiche che hanno invertito la trascrizione sciatta hanno anche esteso la durata della vita nei vermi e nei moscerini della frutta e hanno potenziato la capacità delle cellule umane di dividersi e crescere.

Il nuovo segno distintivo dell'invecchiamento è appena pronto per i test sull'uomo. Ma "apre una nuova area davvero fondamentale per capire come e perché invecchiamo", disse Dr. Lindsay Wu dell'UNSW Sydney, che non è stata coinvolta nello studio.

L'editore genetico

Trasformare il nostro progetto genetico in proteine ​​è un processo in due fasi.

Innanzitutto, le quattro lettere del DNA - A, T, C e G - vengono trascritte nell'RNA. Anch'essi composti da quattro lettere, gli RNA sono fondamentalmente note molecolari che possono scivolare oltre lo spazio ristretto del DNA per consegnare messaggi alla fabbrica di produzione di proteine ​​della cellula. Lì, l'RNA viene tradotto nel linguaggio delle proteine.

Il primo passo, trasformare il DNA in RNA, è più difficile di quanto sembri. Per risparmiare spazio, il DNA è strettamente avvolto attorno a un gruppo di proteine ​​chiamate istoni, come la pancetta attorno a otto gambi di asparagi. Questo effettivamente "nasconde" le informazioni genetiche, rendendo impossibile la lettura da parte della cellula.

Ci vuole un intero villaggio di aiutanti proteici per estrarre il DNA e prepararlo per la trascrizione. Ma la stella è Pol II (RNA polimerasi II), un multicomplesso gigante che si muove lungo un filamento di DNA aiutandolo a trasformarsi in una prima versione di RNA, giustamente chiamata pre-RNA.

Come una frase prolissa, il pre-RNA viene quindi copiato in sequenze più concise per la costruzione di proteine, un processo chiamato splicing. Pol II trascura l'intero processo, assicurandosi che centinaia di migliaia di RNA siano perfettamente realizzati.

Tuttavia, con l'avanzare dell'età, il processo si degrada. Nessuno ha capito perché.

Il nuovo studio ha chiesto: perché non affinare la star dello spettacolo di trascrizione?

Specie spanning

La decifrazione dei segni distintivi dell'invecchiamento comporta un ostacolo: un potenziale indizio può essere rilevante solo per una specie.

Il nuovo studio ha affrontato il problema frontalmente esaminando cinque specie. Usando una tecnica chiamata sequenziamento dell'RNA, hanno catturato la velocità di Pol II mentre rotolava lungo il DNA di vermi, moscerini della frutta, topi, ratti e cellule umane in età diverse. I campioni umani avevano un'età compresa tra 21 e 70 anni, insieme a due linee cellulari in coltura "immortali".

Per una visione ancora più completa, il team ha testato campioni di più organi, tra cui cervello, fegato, reni e sangue.

I risultati sono stati una sorpresa. Sebbene ogni specie avesse la propria "impronta di velocità" Pol II, la tendenza era la stessa: Poll II accelerava tra le specie con l'età in ogni tessuto esaminato. Il gene o il tessuto esatto non aveva importanza. Il cambiamento legato all'età copriva circa 200 geni diversi in più specie. Piuttosto che un cambiamento locale, l'accelerazione della Pol II sembrava essere un indicatore di invecchiamento universale.

Con la velocità, tuttavia, arrivarono gli errori. Lo splicing, che modifica i pre-RNA, richiede che la velocità Pol II si trovi in ​​una zona Riccioli d'oro. L'aumento della velocità aumenta il rischio di cattive traduzioni, che in studi precedenti "è stato associato all'età avanzata e alla riduzione della durata della vita", hanno spiegato gli autori.

"L'aumento della velocità di Pol II può portare a più errori di trascrizione perché la capacità di correzione di bozze di Pol II è messa in discussione", hanno affermato.

Tornando indietro l'orologio

Se Pol II in overdrive contribuisce all'invecchiamento, possiamo rallentarlo e, a sua volta, combattere l'invecchiamento?

In un test, il team ha attinto a due ben noti trattamenti per ritardare l'invecchiamento: l'inibizione della segnalazione dell'insulina e la restrizione calorica. In vermi, mosche e topi, l'interruzione genetica del percorso di rilevamento dell'insulina ha rallentato il ritmo di Pol II. Mettere i topi a dieta nella prima età adulta e nella mezza età, ma non nella vecchiaia, ha anche frenato Pol II.

Un altro test ha approfondito l'ultima domanda: l'accelerazione Pol II guida l'invecchiamento? Qui, il team ha rintracciato un'orda di vermi geneticamente modificati e moscerini della frutta che ospitano mutazioni che riducono la loro velocità Pol II. Rispetto ai non mutanti, entrambi i ceppi ingegnerizzati hanno allungato la loro durata di vita dal 10 al 20 percento.

Quando il team ha utilizzato CRISPR-Cas9 per invertire le mutazioni Pol II nei vermi, tuttavia, la loro durata di vita si è accorciata e corrispondeva ai coetanei wild-type. Sembra che Pol II sia una causa di invecchiamento, hanno spiegato gli autori.

Come mai?

Scavando più a fondo nel meccanismo di trascrizione, il team ha trovato una risposta. Ricorda: il DNA è avvolto in fasci di pancetta e asparagi, noti scientificamente come nucleosomi. Confrontando le cellule della vena ombelicale umana e le cellule polmonari, il team ha scoperto che mentre le cellule invecchiano, i fasci si srotolano lentamente e si disgregano. Ciò rende molto più facile per Pol II scivolare su un filamento di DNA, innescando a sua volta un aumento della velocità di trascrizione.

Testando ulteriormente la loro teoria, il team ha inserito geneticamente due tipi di proteine ​​istoniche - la parte asparagica del fascio di nucleosomi - per formare più nucleosomi nelle cellule umane nelle piastre di Petri. Questo a sua volta ha creato ulteriori dossi di velocità per Pol II e l'ha rallentato.

Ha funzionato. Le cellule con proteine ​​istoniche aggiuntive avevano meno possibilità di diventare cellule senescenti zombie. Nei moscerini della frutta, un modello popolare per la ricerca sulla longevità, la modifica genetica ha dato loro un notevole aumento della durata della vita.

Anche se è ancora molto presto, i risultati sono un'ottima notizia per perseguire potenzialmente una nuova classe di farmaci antietà. Pol II è stato ampiamente studiato nella terapia del cancro, con più farmaci già testati e approvati, offrendo la possibilità di riutilizzare i farmaci per la ricerca sulla longevità.

"Insieme, i dati qui presentati rivelano un meccanismo molecolare che contribuisce all'invecchiamento e servono come mezzo per valutare la fedeltà del meccanismo cellulare durante l'invecchiamento e la malattia", ha affermato il team.

Immagine di credito: David Bushnell, Ken Westover e Roger Kornberg, Stanford University/NIH Image Gallery

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• Fonte: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/