L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è considerato non immunogenico, con studi che dimostrano la sua recalcitranza alle terapie dei checkpoint immunitari (ICT) PD1 e CTLA4. Ciò è in parte dovuto alle condizioni immunosoppressive del tempo, ma i meccanismi alla base di questa resistenza non sono completamente compresi.
In un nuovo studio, i ricercatori dell’The MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas hanno scoperto una nuova combinazione immunoterapica, mirata ai checkpoint sia nelle cellule T che nelle cellule soppressorie mieloidi, che ha riprogrammato con successo il microambiente immunitario tumorale (TIME) e ha migliorato significativamente le risposte antitumorali nei modelli preclinici di cancro al pancreas.
Utilizzando la profilazione immunitaria ad alta dimensione nei tumori pancreatici umani e murini, gli scienziati hanno esaminato attentamente i meccanismi di resistenza all’immunoterapia. Hanno inoltre determinato potenziali bersagli terapeutici.
Hanno scoperto che il blocco di molti diversi processi immunosoppressivi TIME aumenta significativamente i tassi di sopravvivenza negli animali da laboratorio, suggerendo un potenziale approccio terapeutico per questo virus altamente mortale e resistente. cancro.
L'autore corrispondente Ronald DePinho, MD, professore di biologia del cancro, ha detto: “Questa terapia a tripla combinazione ha portato a una risposta curativa senza precedenti nei nostri modelli. L’opinione prevalente è stata che il cancro del pancreas sia resistente alla malattia immunoterapia, ma questo studio preclinico dimostra che può essere vulnerabile alla giusta terapia di combinazione. Inoltre, la presenza di questi obiettivi nei campioni di cancro al pancreas umano aumenta la possibilità che tali combinazioni terapeutiche possano un giorno aiutare i nostri pazienti”.
I ricercatori hanno eseguito uno studio per studiare in che modo le varie immunoterapie influenzano il TEMPO sequenziamento dell'RNA di una singola cellula e profilazione immunologica ad alta dimensione. Hanno scoperto due particolari proteine del punto di controllo immunologico che erano sostanzialmente espresse nelle cellule T usurate: 41BB e LAG.
Quando i ricercatori hanno testato gli anticorpi mirati a questi checkpoint, hanno scoperto che i modelli trattati con un agonista 41BB e un antagonista LAG3 avevano una progressione del tumore più lenta, livelli più elevati di indicatori di immunità antitumorale e tassi di sopravvivenza significativamente più elevati rispetto al trattamento con solo anticorpi o con altri inibitori dei checkpoint. In particolare, l’assenza di efficacia della terapia anti-PD1 o anti-CTLA-4 in questi studi preclinici corrispondeva strettamente ai dati sull’uomo.
I ricercatori hanno confermato la presenza di questi due bersagli terapeutici nell'uomo cancro al pancreas campioni e hanno scoperto che l’81% e il 93% dei pazienti studiati avevano cellule T che esprimevano rispettivamente LAG3 e 41BB.
I ricercatori hanno anche esaminato i tentativi di riprogrammare il TIME per rendere i tumori più sensibili all’immunoterapia perché questa combinazione di doppia terapia non ha sradicato completamente i tumori già accertati. Molte cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) esprimevano CXCR2, una proteina legata all'attrazione delle cellule immunosoppressive, erano presenti nel TIME al basale. L'inibizione di CXCR2 ha prevenuto lo sviluppo del tumore e ridotto la migrazione delle MDSC; tuttavia, non era curativo. I ricercatori sono stati incoraggiati a sviluppare una combinazione mirata a 41BB, LAG3 e CXCR2.
Questa tripla combinazione ha portato alla completa regressione del tumore e al miglioramento della sopravvivenza globale nel 90% dei modelli preclinici. In un modello di laboratorio più rigoroso che sviluppa tumori multipli a insorgenza spontanea con una maggiore resistenza al trattamento, la combinazione ha ottenuto una regressione completa del tumore in oltre il 20% dei casi.
L'autore corrispondente Ronald DePinho, MD, professore di biologia del cancro, disse, “Si tratta di risultati incoraggianti, soprattutto considerando la mancanza di opzioni immunoterapiche efficaci nel cancro del pancreas. Prendendo di mira molteplici meccanismi sinergici che ostacolano il risposta immunitaria, possiamo dare alle cellule T una possibilità di combattere per attaccare questi tumori. Naturalmente, dobbiamo ancora vedere come questa combinazione si traduce in un regime sicuro ed efficace in clinica e invitiamo altri ricercatori a basarsi su questi risultati. Siamo ottimisti sul fatto che i tumori del pancreas, e si spera anche altri tumori non immunogeni, possano alla fine essere resi vulnerabili all’immunoterapia combinata”.
Riferimento della Gazzetta:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang et al. Il targeting dei checkpoint delle cellule T 41BB e LAG3 e delle cellule mieloidi CXCR1/CXCR2 determina un’immunità antitumorale e una risposta duratura nel cancro del pancreas. Cancro della natura, 2022, DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
