Gli ultrasuoni focalizzati biocompatibili trasportano farmaci antitumorali sul bersaglio – Physics World

Gli ultrasuoni focalizzati biocompatibili trasportano farmaci antitumorali sul bersaglio – Physics World

Timestamp: 6 ottobre 2023 4:30

Rilascio controllato del carico mediante ultrasuoni focalizzati
Rilascio controllato La fiala a sinistra contiene una soluzione con un pigmento fluorescente legato all'interno di un meccanoforo. Nella fiala a destra, il pigmento è stato rilasciato dal meccanoforo mediante esposizione agli ultrasuoni focalizzati. (Per gentile concessione: Caltech)

Il controllo remoto delle reazioni chimiche negli ambienti biologici potrebbe consentire una vasta gamma di applicazioni mediche. La capacità di rilasciare farmaci chemioterapici mirati nel corpo, ad esempio, potrebbe aiutare a bypassare gli effetti collaterali dannosi associati a questi composti tossici. Con questo obiettivo, i ricercatori del California Institute of Technology (Caltech) hanno creato un sistema di somministrazione di farmaci completamente nuovo che utilizza gli ultrasuoni per rilasciare composti diagnostici o terapeutici esattamente quando e dove sono necessari.

La piattaforma, sviluppata nei laboratori di Maxwell Robb ed Mikhail Shapirò, si basa su molecole sensibili alla forza note come meccanofori che subiscono cambiamenti chimici quando sottoposte a forza fisica e rilasciano molecole di carico più piccole. Lo stimolo meccanico può essere fornito tramite ultrasuoni focalizzati (FUS), che penetrano in profondità nei tessuti biologici e possono essere applicati con precisione submillimetrica. Studi precedenti su questo metodo, tuttavia, richiedevano elevate intensità acustiche che causavano riscaldamento e potevano danneggiare i tessuti vicini.

Per consentire l’uso di intensità di ultrasuoni più basse e più sicure, i ricercatori si sono rivolti alle vescicole di gas (GV), nanostrutture proteiche riempite d’aria che possono essere utilizzate come agenti di contrasto per gli ultrasuoni. Hanno ipotizzato che i GV potessero funzionare come trasduttori acusto-meccanici per focalizzare l'energia degli ultrasuoni: quando esposti al FUS, i GV subiscono cavitazione con l'energia risultante che attiva il meccanoforo.

"L'applicazione della forza attraverso gli ultrasuoni di solito si basa su condizioni molto intense che innescano l'implosione di minuscole bolle di gas disciolte", spiega il co-primo autore Molly McFadden in un comunicato stampa. “Il loro collasso è la fonte della forza meccanica che attiva il meccanoforo. Le vescicole hanno una maggiore sensibilità agli ultrasuoni. Usandoli, abbiamo scoperto che la stessa attivazione del meccanoforo può essere ottenuta con ultrasuoni molto più deboli”.

Riportando i loro risultati nel Atti della National Academy of Sciences, i ricercatori dimostrano che questo approccio può innescare a distanza il rilascio di molecole cargo da polimeri funzionalizzati con meccanofori utilizzando FUS biocompatibili.

Sviluppo della somministrazione di farmaci

McFadden e colleghi hanno identificato per primi i parametri ecografici sicuri per applicazioni fisiologiche. Esperimenti con FUS a 330 kHz hanno rivelato un limite superiore biocompatibile di pressione negativa di picco di 1.47 MPa con un ciclo di lavoro del 4.5% (3000 cicli per impulso), risultante in un'intensità acustica di 3.6 W/cm2. In un fantoccio in gel che imita i tessuti, questi parametri hanno portato ad un aumento massimo della temperatura di soli 3.6 °C.

I ricercatori hanno poi studiato se il FUS potesse attivare polimeri contenenti meccanofori utilizzando questi parametri biocompatibili. Hanno studiato il polimero PMSEA contenente un meccanoforo centrato sulla catena caricato con una piccola molecola fluorogenica. L'esposizione di una soluzione diluita di questo polimero a FUS biocompatibile in presenza di GV ha comportato un forte aumento della fluorescenza, indicando il successo del rilascio del carico utile: rilascio di circa il 15% dopo 10 minuti di esposizione al FUS. È importante sottolineare che l'esposizione al FUS senza i GV non ha innescato una risposta fluorogenica, confermando che i GV svolgono un ruolo essenziale come trasduttori acusto-meccanici.

Successivamente, i ricercatori hanno esaminato se il sistema fosse adatto al rilascio del farmaco innescato meccanicamente. Hanno coniugato l’agente chemioterapico camptotecina al meccanoforo seguito dalla polimerizzazione per creare PMSEA-CPT e hanno utilizzato il FUS per fornire un rilascio controllato. Dopo 10 minuti di esposizione al FUS biocompatibile più GV, è stato rilasciato circa l’8% della camptotecina. Come riscontrato per la molecola fluorogenica, non è stato rilevato alcun rilascio di farmaco in assenza di GV.

Secondo il co-primo autore Yuxing Yao, questa è la prima volta che è stato dimostrato che il FUS controlla una specifica reazione chimica in un ambiente biologico. "In precedenza gli ultrasuoni venivano utilizzati per disturbare o spostare le cose", afferma Yao. “Ma ora ci sta aprendo questa nuova strada utilizzando la meccanochimica”.

Per valutare il potenziale futuro della piattaforma per la chemioterapia mirata nei pazienti, i ricercatori hanno studiato la sua citotossicità in vitro sulle cellule Raji simili ai linfoblasti. Le cellule incubate per due giorni con PMSEA-CPT precedentemente esposte a FUS e GV hanno mostrato una significativa diminuzione della vitalità. Al contrario, non è stata osservata alcuna citotossicità significativa nelle cellule incubate con PMSEA-CPT che non erano state esposte a FUS o PMSEA-CPT esposte a FUS ma senza GV.

“Il rilascio innescato meccanicamente di carichi molecolari da polimeri in mezzi acquosi illustra la potenza di questo approccio per il bioimaging non invasivo e le applicazioni terapeutiche della meccanochimica dei polimeri”, scrivono i ricercatori. “Più in generale, questo studio dimostra un approccio per ottenere il controllo remoto di specifiche reazioni chimiche in condizioni biomediche rilevanti con la precisione spaziotemporale e la penetrazione tissutale offerte dal FUS”.

Dopo questi test iniziali in condizioni di laboratorio controllate, i ricercatori intendono ora testare la loro piattaforma su organismi viventi. “Stiamo lavorando per tradurre questa scoperta fondamentale in in vivo applicazioni per la somministrazione di farmaci e altre tecnologie biomediche”, spiega Robb Mondo della fisica.

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