La terapia di deprivazione androgenica (ADT) è il trattamento principale per il cancro alla prostata metastatico, ma la progressione verso il cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) è quasi universale. Negli ultimi anni sono stati sviluppati potenti inibitori del recettore degli androgeni (AR), incluso l’antagonista AR enzalutamide.
Anche se nella maggior parte dei casi questi farmaci hanno successo, alla fine possono smettere di funzionare, ma la comprensione di come avviene questo cambiamento è limitata. Un nuovo studio del University of Michigan Il Rogel Cancer Center suggerisce che gli inibitori dei recettori degli androgeni possono fondamentalmente ricollegare e rimodellare la funzione dei tumori della prostata e, in alcuni casi, persino renderli più aggressivi.
Joshi Alumkal, MD, professore di oncologia e professore di medicina interna della famiglia Wicha, il cui team ha condotto questa ricerca in collaborazione con il laboratorio Zheng Xia presso il Knight Cancer Institute dell'Oregon Health & Sciences University, ha affermato: “La più grande esigenza insoddisfatta in questo momento nella clinica è comprendere le soluzioni alternative in un tumore che diventa resistente ai farmaci che mirano al recettore degli androgeni, in modo da poter determinare il modo migliore per trattare il paziente il cui tumore ha iniziato a crescere”.
“Una volta che l’enzalutamide smette di funzionare, le opzioni sono limitate. Non sappiamo come o perché la maggior parte dei tumori diventi resistente”.
Gli scienziati volevano comprendere innanzitutto cosa era presente in questi tumori e cosa è successo dopo che i tumori hanno iniziato a crescere durante il trattamento con enzalutamide. I pazienti sono stati arruolati in uno studio a lungo termine per raccogliere biopsie metastatiche prima e dopo che il tumore avesse sviluppato resistenza alla terapia. Gli scienziati hanno ottenuto campioni ripetuti da 21 pazienti, che hanno permesso loro di comprendere i meccanismi in gioco nel tumore di ciascun paziente.
Alumkal dice: “questa è la più grande raccolta di biopsie metastatiche abbinate prima e dopo enzalutamide. Per comprendere la resistenza ai farmaci, i ricercatori spesso raccolgono campioni da alcuni pazienti prima del trattamento e da un gruppo diverso i cui tumori sono resistenti al trattamento. Tuttavia, questo approccio è molto meno preciso perché potrebbero esserci altre differenze significative tra questi pazienti. Non è possibile individuare se le differenze hanno qualcosa a che fare con l’esposizione ai farmaci o hanno più a che fare con il fatto che i tumori sono semplicemente diversi, tanto per cominciare”.
Il metodo di campionamento sequenziale offre un quadro più chiaro di come potrebbe emergere la resistenza all’enzalutamide.
Dopo aver confrontato il campione di riferimento con il campione di progressione dello stesso paziente, gli scienziati non hanno riscontrato cambiamenti significativi nell'espressione genica nella maggior parte dei tumori.
Alumkal dice: “Il fatto che il programma di espressione genetica di un tumore prima del trattamento apparisse molto simile durante la progressione durante il trattamento con enzalutamide è davvero notevole. Ciò dimostra quanto bene la maggior parte dei tumori sia in grado di adattarsi e mantenere attivo il motore dei recettori degli androgeni nonostante il trattamento con enzalutamide”.
Ma non è stata l'unica sorpresa.
In tre dei 21 casi, Alumkal e il suo team hanno notato un profondo cambiamento nel cablaggio dei tumori, o nel programma di espressione genetica.
Alumkal ha detto, “Sapevamo che a volte i tumori diventano indipendenti dal carburante e non fanno più affidamento sul recettore degli androgeni. Questi tumori attivano invece un programma di espressione genetica più comune nelle cellule nervose, piuttosto che nelle cellule della prostata, e si trasformano in una forma aggressiva chiamata cancro neuroendocrino della prostata”.
“Nel 15% dei casi i tumori sono diventati indipendenti dal carburante anche per un altro motivo. Questi tumori erano collegati in modo univoco ed erano più coerenti con un sottotipo di cancro alla prostata chiamato cancro alla prostata doppio negativo, il che significa che i tumori non avevano più il recettore degli androgeni come motore. Ma non sono nemmeno diventati cancro neuroendocrino alla prostata”.
“Inizialmente, quasi tutti i tumori alla prostata sono divoratori di gas: molto dipendenti dal carburante e alimentati dal recettore degli androgeni come motore. Se trattati con trattamenti ormonali, la maggior parte dei tumori rimane dipendente dal carburante ma diventa più efficiente in termini di consumo di carburante, in grado di andare più lontano con meno benzina”.
"Il nostro lavoro ha dimostrato che la maggior parte dei tumori, anche dopo aver ricevuto enzalutamide, rimane molto dipendente dal carburante, il che suggerisce che continuare a colpire il recettore degli androgeni potrebbe fare un'enorme differenza in questi tumori".
Alumkal ha scoperto che tre tumori si sono convertiti in cancro alla prostata doppio negativo, simile a un veicolo elettrico. Il motore a benzina fu sostituito da un insieme di macchinari completamente distinti che consentirono ai tumori di crescere e sopravvivere. “Le mutazioni del DNA riscontrate nelle biopsie basali e in progressione di questi tumori convertitori erano le stesse, il che suggerisce fortemente che enzalutamide abbia completamente ricablato il motore del tumore originale dipendente dal carburante per diventare indipendente dal carburante durante la progressione della malattia. È un cambiamento drammatico su cui riflettere”.
Il team di Alumkal ha scoperto geni particolari che erano altamente espressi nei tumori di base che alla fine si sono sviluppati in cancro alla prostata doppio negativo, nonostante il fatto che i tumori di base avessero un aspetto simile al microscopio. Questa scoperta implica che alcuni tumori esistono in una condizione ibrida, inizialmente dipendente dal carburante ma suscettibile di svilupparsi in tumori della prostata doppi negativi dopo la terapia con enzalutamide.
Allume dice, “I risultati del metodo di campionamento sequenziale suggeriscono che l’enzalutamide sta causando un adattamento dei tumori, in alcuni casi in modo drammatico”.
Alumkal lo nota “La firma genetica che ha identificato è preliminare e il team ha ancora molto lavoro da fare. Tuttavia, il fatto che DNA un aspetto simile nei convertitori indica fortemente che enzalutamide sta riprogrammando i tumori. Abbiamo ancora molto lavoro da fare, ma potrebbe essere possibile identificare in anticipo i pazienti a maggior rischio che il loro tumore diventi indipendente dal carburante dopo il trattamento con farmaci come l’enzalutamide”.
Riferimento della Gazzetta:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Il profilo trascrizionale delle biopsie dei pazienti abbinati chiarisce i determinanti molecolari della plasticità del lignaggio indotta da enzalutamide. Nat Comun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
