I tumori derivano da un accumulo di mutazioni genetiche che aumentano il rischio con l’età. Tuttavia, a differenza degli esseri umani, gli elefanti sembrano invertire questa tendenza. Nonostante le loro grandi dimensioni corporee e un’aspettativa di vita paragonabile a quella umana, la mortalità per cancro negli elefanti è stimata inferiore al 5% (anziché fino al 25% negli esseri umani).
Gli elefanti hanno 20 copie del gene p53, noto come “guardiano del genoma”. Secondo gli scienziati, l’elevata resistenza degli elefanti al cancro è legata a questi geni.
In un nuovo studio, scienziati provenienti da sette istituti di ricerca, tra cui Università di Oxford e la Università di Edimburgo, ha utilizzato modelli bioinformatici pionieristici per identificare le interazioni molecolari della proteina p53 nota per fornire protezione contro tumori.
P53 regola i meccanismi di riparazione del DNA. Arresta anche la crescita incontrollata delle cellule. L'attivazione di questa proteina avviene quando il DNA è danneggiato. Dopo l'attivazione, aiuta a orchestrare una risposta che mette in pausa la replicazione del DNA e ripara eventuali copie non corrette della cellula. Nelle cellule replicate con DNA non danneggiato, l'attività di riparazione di p53 non è necessaria ed è inattivata da un'altra proteina, l'oncogene MDM2 E3 ubiquitina ligasi.
La proliferazione e la replicazione delle cellule sane, la riparazione delle cellule danneggiate e l'eliminazione delle cellule con riparazioni fallite o danni sostanziali dipendono dall'interazione regolata, o "stretta di mano", tra p53 e MDM2.
Sembra che gli elefanti abbiano 40 alleli, o versioni, dei venti geni p53, ma ciascuno è strutturalmente leggermente diverso. Ciò offre agli elefanti una gamma più ampia di interazioni molecolari anticancro rispetto agli esseri umani con solo due alleli di un singolo gene.
Grazie all'analisi biochimica e alle simulazioni al computer, gli scienziati hanno potuto distinguere l'interazione della stretta di mano tra le diverse isoforme p53 dell'elefante e l'MDM2. Hanno scoperto che piccole variazioni nella sequenza molecolare causano strutture molecolari diverse per ciascuna delle molecole di p53. Le variazioni strutturali minori modificano notevolmente la struttura tridimensionale dell'isoforma e l'handshake tra p53 e MDM2.
Il gruppo di ricerca ha scoperto che, a causa dei cambiamenti nelle sequenze codificanti e nella struttura molecolare, diversi p53 sfuggono all'interazione con MDM2 che normalmente comporterebbe la loro inattivazione.
Il coautore, il professor Robin Fåhraeus, INSERM, Parigi, ha dichiarato: “Si tratta di uno sviluppo entusiasmante per la nostra comprensione di come p53 contribuisce a prevenire lo sviluppo del cancro. Negli esseri umani, la stessa proteina p53 è responsabile di decidere se le cellule devono smettere di proliferare o andare in apoptosi, ma è difficile chiarire come p53 prenda questa decisione. L’esistenza di diverse isoforme di p53 negli elefanti con diverse capacità di interagire con MDM2 offre un nuovo approccio entusiasmante per gettare nuova luce sull’attività soppressore del tumore di p53”.
Autore corrispondente, Dr. Konstantinos Karakostis, Università Autonoma di Barcellona, noto: “Concettualmente, l’accumulo di pool di p53 strutturalmente modificati, che regolano collettivamente o sinergicamente le risposte a diversi stress nella cellula, stabilisce un modello meccanicistico alternativo di regolazione cellulare di alto potenziale significato per le applicazioni biomediche”.
Riferimento della Gazzetta:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. L'elefante ha evoluto le isoforme p53 che sfuggono alla repressione e al cancro mediate da MDM2. Biologia molecolare ed evoluzione, Volume 39, Numero 7, luglio 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
