Il silenziamento genetico riduce drasticamente il colesterolo nei topi: non sono necessarie modifiche genetiche

Con una sola dose gli scienziati hanno ridotto drasticamente i livelli di colesterolo nei topi. Il trattamento durò almeno metà della loro vita.

Lo scatto può sembrare un editing genetico, ma non lo è. Si affida invece a un metodo emergente per controllare l’attività genetica– senza cambiare direttamente le lettere del DNA. Chiamata “editing epigenetico”, la tecnologia prende di mira il meccanismo molecolare che attiva o disattiva i geni.

Invece di riscrivere le lettere genetiche, che possono causare scambi involontari di DNA, l’editing epigenetico potrebbe essere potenzialmente più sicuro poiché lascia intatte le sequenze di DNA originali della cellula. Gli scienziati hanno a lungo considerato il metodo come un’alternativa all’editing basato su CRISPR per controllare l’attività genetica. Ma finora è stato dimostrato che funziona solo in cellule coltivate in piastre di Petri.

Il nuovo studio, pubblicato questa settimana in Natura, è una prima prova di concetto che la strategia funziona anche all'interno del corpo. Con una sola dose dell’editor epigenetico infuso nel flusso sanguigno, i livelli di colesterolo dei topi sono scesi rapidamente e sono rimasti bassi per quasi un anno senza effetti collaterali degni di nota.

Il colesterolo alto è un importante fattore di rischio per infarti, ictus e malattie dei vasi sanguigni. Milioni di persone fanno affidamento sui farmaci giornalieri per mantenerne i livelli sotto controllo, spesso per anni o addirittura decenni. Uno scatto semplice e duraturo potrebbe potenzialmente cambiarti la vita.

"Il vantaggio qui è che si tratta di un trattamento unico, invece di prendere pillole ogni giorno", l'autore dello studio Dott. Angelo Lombardo dell'Istituto Scientifico San Raffaele detto Natura.

Oltre al colesterolo, i risultati mostrano il potenziale dell’editing epigenetico come potente strumento emergente per affrontare un’ampia gamma di malattie, compreso il cancro.

Alla dottoressa Henriette O'Geen presso l'Università della California, a Davis, è “l'inizio di un'era in cui si rinuncia al taglio del DNA” ma si continuano a silenziare i geni che causano malattie, aprendo la strada a una nuova famiglia di cure.

Salire di livello

L’editing genetico sta rivoluzionando la scienza biomedica, con CRISPR-Cas9 in testa. Negli ultimi mesi, il UK ed gli Stati Uniti hanno entrambi dato il via libera a una terapia di editing genetico basata su CRISPR per l’anemia falciforme e beta talassemia.

Queste terapie funzionano sostituendo un gene disfunzionale con una versione sana. Sebbene efficace, questo richiede il taglio dei filamenti di DNA, il che potrebbe portare a tagli inaspettati in altre parti del genoma. Alcuni hanno addirittura soprannominato CRISPR-Cas9 una sorta di “vandalismo genomico”.

La modifica dell’epigenoma elude questi problemi.

Letteralmente “sopra” il genoma, l’epigenetica è il processo mediante il quale le cellule controllano l’espressione genica. È il modo in cui le cellule formano identità diverse – diventando, ad esempio, cellule del cervello, del fegato o del cuore – durante le prime fasi dello sviluppo, anche se tutte le cellule contengono lo stesso modello genetico. L’epigenetica collega anche i fattori ambientali, come la dieta, con l’espressione genetica controllando in modo flessibile l’attività genetica.

Tutto ciò si basa su una miriade di “etichette” chimiche che contrassegnano i nostri geni. Ogni tag ha una funzione specifica. La metilazione, ad esempio, spegne un gene. Come i foglietti adesivi, i tag possono essere facilmente aggiunti o rimossi con l'aiuto delle proteine ​​designate, senza mutare le sequenze di DNA, rendendolo un modo intrigante per manipolare l'espressione genetica.

Sfortunatamente, la flessibilità dell’epigenoma potrebbe anche rappresentare il suo svantaggio per la progettazione di un trattamento a lungo termine.

Quando le cellule si dividono, trattengono tutto il loro DNA, comprese eventuali modifiche modificate. Tuttavia, i tag epigenetici vengono spesso cancellati, consentendo alle nuove cellule di iniziare da zero. Non è così problematico nelle cellule che normalmente non si dividono una volta mature, ad esempio i neuroni. Ma per le cellule che si rinnovano costantemente, come quelle del fegato, qualsiasi modifica epigenetica potrebbe ridursi rapidamente.

I ricercatori hanno a lungo dibattuto se l’editing epigenetico fosse sufficientemente duraturo da funzionare come farmaco. Il nuovo studio ha affrontato la questione prendendo di mira un gene altamente espresso nel fegato.

Lavoro di squadra

Ti presentiamo PCSK9, una proteina che mantiene sotto controllo le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), o "colesterolo cattivo". Il suo gene è stato a lungo nel mirino per abbassare il colesterolo sia negli studi farmaceutici che in quelli di editing genetico, rendendolo un bersaglio perfetto per il controllo epigenetico.

"È un gene ben noto che deve essere disattivato per diminuire il livello di colesterolo nel sangue", disse Lombardo.

L’obiettivo finale è metilare artificialmente il gene e quindi silenziarlo. Il team si è inizialmente rivolto a una famiglia di molecole progettate chiamate proteine ​​zinco-dito. Prima dell’avvento degli strumenti basati su CRISPR, questi erano i preferiti per manipolare l’attività genetica.

Le proteine ​​​​zinco-dito possono essere progettate per concentrarsi specificamente su sequenze genetiche come un segugio. Dopo aver esaminato molte possibilità, il team ha trovato un candidato efficiente che prende di mira specificamente il PCSK9 nelle cellule del fegato. Hanno poi collegato questo “trasportatore” a tre frammenti proteici che collaborano alla metilazione del DNA.

I frammenti sono stati ispirati da un gruppo di redattori epigenetici naturali che prendono vita durante lo sviluppo iniziale dell’embrione. Reliquie di infezioni passate, il nostro genoma ha sequenze virali sparse ovunque che vengono tramandate di generazione in generazione. La metilazione mette a tacere questa “spazzatura” genetica virale, con effetti che spesso durano un’intera vita. In altre parole, la natura ha già messo a punto un editor epigenetico di lunga durata e il team ha sfruttato la sua soluzione geniale.

Per fornire l’editor, i ricercatori hanno codificato le sequenze proteiche in un’unica sequenza di mRNA di design – che le cellule possono utilizzare per produrre nuove copie delle proteine, come nei vaccini mRNA – e l’hanno incapsulata in una nanoparticella personalizzata. Una volta iniettate nei topi, le nanoparticelle si sono fatte strada nel fegato e hanno rilasciato il loro carico utile. Le cellule del fegato si sono rapidamente adattate al nuovo comando e hanno prodotto le proteine ​​che inibiscono l’espressione di PCSK9.

In soli due mesi, i livelli di proteina PCSK9 dei topi sono diminuiti del 75%. Anche il colesterolo degli animali è diminuito rapidamente ed è rimasto basso fino alla fine dello studio, quasi un anno dopo. La durata effettiva potrebbe essere molto più lunga.

A differenza dell’editing genetico, la strategia è mordi e fuggi, spiega Lombardo. Gli editor epigenetici non restavano all'interno della cellula, ma i loro effetti terapeutici persistevano.

Come test da sforzo, il team ha eseguito una procedura chirurgica che ha causato la divisione delle cellule del fegato. Ciò potrebbe potenzialmente cancellare la modifica. Ma hanno scoperto che durava più generazioni, suggerendo che le cellule modificate formavano una sorta di “memoria” ereditabile.

Non è noto se questi risultati a lungo termine si tradurranno anche negli esseri umani. Abbiamo una durata di vita molto più lunga rispetto ai topi e potremmo richiedere più iniezioni. Anche aspetti specifici dell’editor epigenetico devono essere rielaborati per adattarli meglio ai geni umani.

Nel frattempo, altri tentativi nel ridurre i livelli elevati di colesterolo utilizzando l’editing di base – un tipo di editing genetico – si sono già mostrati promettenti in un piccolo studio clinico.

Ma lo studio si aggiunge al fiorente campo degli editor epigenetici. Circa una dozzina di startup si stanno concentrando sulla strategia per sviluppare terapie per una vasta gamma di malattie, con uno già in studi clinici per combattere i tumori ostinati.

Per quanto ne sanno, gli scienziati ritengono che sia la prima volta che qualcuno dimostra che un approccio one-shot può portare a effetti epigenetici di lunga durata negli animali vivi, ha detto Lombardo. “Apre la possibilità di utilizzare la piattaforma in modo più ampio.”

Immagine di credito: Google DeepMind / Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/