I topi con due papà sono nati da uova fatte di cellule epiteliali maschili

Sette topi si sono appena uniti al pantheon della prole creata da genitori dello stesso sesso e hanno aperto la porta alla prole nata da un genitore single.

In uno studio pubblicato Natura, i ricercatori hanno descritto come hanno raschiato le cellule della pelle dalle code dei topi maschi e le hanno usate per creare cellule uovo funzionali. Quando sono stati fecondati con lo sperma e trapiantati in un surrogato, gli embrioni hanno dato origine a cuccioli sani, che sono cresciuti e hanno avuto figli propri.

Lo studio è l'ultimo di un tentativo decennale di riscrivere la riproduzione. L'uovo incontra lo sperma rimane il dogma. Ciò che è in gioco è come vengono generate le due metà. Grazie alla tecnologia iPSC (cellule staminali pluripotenti indotte), gli scienziati sono stati in grado di bypassare la natura progettare uova funzionali, ricostruire ovaie artificiali, e dare origine a sano topi di due madri. Eppure nessuno è riuscito a decifrare la ricetta della prole sana nata da due papà.

Entra il dottor Katsuhiko Hayashi dell'Università di Kyushu, che ha guidato l'ambizioso obiettivo di ingegnerizzare i gameti - sperma e ovuli - fuori dal corpo. La sua soluzione è venuta da un astuto hack. Quando crescono all'interno di piastre di Petri, le cellule iPSC tendono a perdere fasci del loro DNA, chiamati cromosomi. Normalmente, questo è un enorme mal di testa perché interrompe l'integrità genetica della cellula.

Hayashi si rese conto che poteva dirottare il meccanismo. Selezionando le cellule che liberano il cromosoma Y, il team ha nutrito le cellule fino a quando non si sono sviluppate completamente in cellule uovo mature. Le cellule, che iniziarono come cellule della pelle maschile, alla fine si svilupparono in topi normali dopo la fecondazione con sperma normale.

"Il protocollo di Murakami e dei suoi colleghi apre nuove strade nella biologia riproduttiva e nella ricerca sulla fertilità", disse Dott. Jonathan Bayerl e Diana Laird dell'Università della California, San Francisco (UCSF), che non sono stati coinvolti nello studio.

Resta da vedere se la strategia funzionerà negli esseri umani. Il tasso di successo nei topi era molto basso, solo uno snippet superiore all'uno percento. Eppure lo studio è una prova di concetto che spinge ulteriormente i confini del regno riproduttivo delle possibilità. E forse più immediatamente, la tecnologia sottostante può aiutare ad affrontare alcuni dei nostri disturbi cromosomici più diffusi, come la sindrome di Down.

"Si tratta di una svolta molto importante per la generazione di ovuli e spermatozoi dalle cellule staminali", disse Dr. Rod Mitchell del MRC Center for Reproductive Health, Università di Edimburgo, che non è stato coinvolto nello studio.

Una rivoluzione riproduttiva

Hayashi è un veterano di lunga data nella trasformazione delle tecnologie riproduttive. Nel 2020, la sua squadra descritto alterazioni genetiche che aiutano le cellule a maturare in cellule uovo all'interno di un piatto. Un anno dopo, loro cellule ovariche ricostruite che ha nutrito le uova fecondate in cuccioli di topo sani.

Al centro di queste tecnologie ci sono le iPSC. Usando un bagno chimico, gli scienziati possono trasformare le cellule mature, come le cellule della pelle, in uno stato simile a quello delle cellule staminali. Le iPSC sono fondamentalmente un impasto biologico: con una zuppa di "impastamento" chimico, possono essere persuase e modellate in quasi ogni tipo di cellula.

A causa della loro flessibilità, le iPSC sono anche difficili da controllare. Come la maggior parte delle cellule, si dividono. Ma se tenuti troppo a lungo in una capsula di Petri, si ribellano e perdono, o duplicano, alcuni dei loro cromosomi. Questa anarchia adolescenziale, chiamata aneuploidia, è la rovina del lavoro degli scienziati quando cercano di mantenere una popolazione cellulare uniforme.

Ma come mostra il nuovo studio, quella ribellione molecolare è un dono per generare uova da cellule maschili.

X incontra Y e... incontra O?

Parliamo di cromosomi sessuali.

La maggior parte delle persone ha XX o XY. Sia X che Y sono cromosomi, che sono grandi fasci di DNA, fili di immagini avvolti attorno a una bobina. Biologicamente, XX di solito genera uova, mentre XY normalmente produce sperma.

Ma ecco il punto: gli scienziati sanno da tempo che entrambi i tipi di cellule partono dallo stesso ceppo. Chiamate cellule germinali primordiali, o PGC, queste cellule non si basano sui cromosomi X o Y, ma piuttosto sull'ambiente chimico circostante per il loro sviluppo iniziale, hanno spiegato Bayerl e Laird.

Nel 2017, ad esempio, il team di Hayashi ha trasformato le cellule staminali embrionali in PGC, che una volta mescolate con le cellule fetali dell'ovaio o dei testicoli sono maturate in ovuli o spermatozoi artificiali.

Qui, il team ha assunto il compito più difficile di trasformare una cella XY in una cella XX. Hanno iniziato con un gruppo di cellule staminali embrionali di topi che perdono i loro cromosomi Y, una risorsa rara e controversa. Usando un tag che si illumina al buio che cattura solo i cromosomi X, hanno potuto monitorare quante copie c'erano all'interno di una cellula in base all'intensità della luce (ricorda, XX risplenderà più luminoso di XY).

Dopo aver fatto crescere le cellule per otto cicli all'interno di capsule di Petri, il team ha scoperto che circa il sei percento delle cellule perdeva sporadicamente il cromosoma Y. Invece di XY, ora ospitavano solo una X, come la metà mancante di un paio di bacchette. Il team ha quindi persuaso selettivamente queste cellule, soprannominate XO, a dividersi.

La ragione? Le cellule duplicano i loro cromosomi prima di dividersi in due nuovi. Poiché le cellule hanno un solo cromosoma X, dopo la duplicazione alcune delle cellule figlie finiranno con XX, in altre parole, biologicamente femminili. L'aggiunta di un farmaco chiamato reversine ha aiutato il processo, aumentando il numero di cellule XX.

Il team ha quindi attinto al lavoro precedente. Hanno convertito le cellule XX in cellule simili a PGC, quelle che possono svilupparsi in uova o spermatozoi, e poi hanno aggiunto cellule ovariche fetali per spingere le cellule della pelle maschile trasformate in uova mature.

Come test finale, hanno iniettato lo sperma di un topo normale nelle uova prodotte in laboratorio. Con l'aiuto di una madre surrogata, l'esperimento del cielo blu ha prodotto più di una mezza dozzina di cuccioli. I loro pesi erano simili ai topi nati in modo tradizionale e la loro madre surrogata ha sviluppato una placenta sana. Tutti i cuccioli sono cresciuti fino all'età adulta e hanno avuto figli propri.

Pushing Boundaries

La tecnologia è ancora agli inizi. Per prima cosa, il suo tasso di successo è estremamente basso: solo 7 su 630 embrioni trasferiti sono vissuti fino a diventare adulti. Con una probabilità di successo di appena l'1.1 percento, specialmente nei topi, è difficile vendere per portare la tecnologia alle coppie umane di sesso maschile. Sebbene i topolini sembrassero relativamente normali in termini di peso e potessero riprodursi, potevano anche ospitare carenze genetiche o di altro tipo, qualcosa che il team vuole indagare ulteriormente.

"Ci sono grandi differenze tra un topo e l'essere umano", disse Hayashi in una precedente conferenza.

Detto questo, riproduzione a parte, lo studio può aiutare immediatamente a comprendere i disturbi cromosomici. La sindrome di Down, ad esempio, è causata da una copia extra del cromosoma 21. Nello studio, il team ha scoperto che il trattamento delle cellule staminali embrionali di topo che ospitano un difetto simile con la reversina, il farmaco che aiuta a convertire le cellule XY in XX, libera i topi da la copia extra senza influenzare altri cromosomi. È ben lungi dall'essere pronto per l'uso umano. Tuttavia, la tecnologia potrebbe aiutare altri scienziati a trovare misure preventive o di screening per disturbi cromosomici simili.

Ma forse la cosa più intrigante è dove la tecnologia può portare la biologia riproduttiva. In un audace esperimento, il team ha dimostrato che le cellule di una singola linea iPSC maschile possono dare alla luce prole, cuccioli che sono cresciuti fino all'età adulta.

Con l'aiuto di madri surrogate, "suggerisce anche che un uomo single potrebbe avere un figlio biologico... in un lontano futuro", ha affermato il dottor Tetsuya Ishii, bioeticista presso l'Università di Hokkaido. Il lavoro potrebbe anche promuovere la bioconservazione, propagando mammiferi in via di estinzione da un solo maschio.

Hayashi è ben consapevole delle implicazioni etiche e sociali del suo lavoro. Ma per ora, il suo obiettivo è aiutare le persone e decifrare, e riscrivere, le regole della riproduzione.

Lo studio segna "una pietra miliare nella biologia riproduttiva", hanno affermato Bayerl e Laird.

Immagine di credito: Katsuhiko Hayashi, Università di Osaka

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• Fonte: https://singularityhub.com/2023/03/28/mice-with-two-dads-were-born-from-eggs-made-from-male-skin-cells/