Tutti invecchiano, anche se non tutti invecchiano allo stesso modo. Per molte persone, l’età avanzata implica un deterioramento della salute causato da malattie legate all’età. Eppure ci sono anche persone che conservano un vigore più giovanile e, in tutto il mondo, le donne in genere vivono più a lungo degli uomini. Perché? In questo episodio parla con Steven Strogatz Giuditta Campisi ed Dena Dubal, due ricercatori biomedici che studiano le cause e gli esiti dell'invecchiamento per capire come funziona e cosa sanno gli scienziati sul rinvio o addirittura sull'inversione del processo di invecchiamento.
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Trascrizione
Steven Strogatz (00:03): Sono Steve Strogatz, e questo è La gioia del perché podcast da Quanta Magazine che ti porta ad alcune delle più grandi domande senza risposta nella scienza e nella matematica di oggi. In questo episodio parleremo di invecchiamento. Perché esattamente invecchiamo? Cosa sta succedendo a livello cellulare man mano che i nostri corpi invecchiano?
(00:22) Gli scienziati stanno ancora cercando molte risposte, ma ci sono stati alcuni importanti progressi nella comprensione dei cambiamenti distintivi che chiamiamo invecchiamento. Un giorno, questo progresso potrebbe non solo aiutarci a vivere più a lungo, ma anche a vivere meglio. Dopotutto, vivere molti anni potrebbe non essere un gran affare se ciò significa soffrire di malattie come l'Alzheimer o il Parkinson. Ci chiederemo quale ruolo svolgono i nostri geni nell'invecchiamento? E perché le donne tendono a vivere in media più a lungo degli uomini? E inoltre, cosa sta scoprendo la ricerca sui modi in cui potremmo rallentare il processo di invecchiamento?
(01:00) Più avanti in questo episodio, sentiremo la dottoressa Dena Dubal, professore associato presso il dipartimento di neurologia del Weill Institute for Neurosciences presso l'Università della California, San Francisco. Ma prima, con me adesso c'è la dottoressa Judith Campisi, biochimica e biologa cellulare e professoressa al Buck Institute for Research on Aging. Il suo laboratorio si concentra sulla senescenza cellulare, un concetto che sveleremo a breve. È condirettore capo di INVECCHIAMENTO rivista. Judy, grazie mille per esserti unita a noi oggi.
Giuditta Campisi (01:34): Il mio piacere.
Strogatz (01:35): Sono molto entusiasta di parlarti di questo. Ebbene, ovviamente tutti noi stiamo invecchiando e lo sentiamo tutti. Tuttavia solleva così tante domande: perché sta accadendo? È qualcosa che la natura fa apposta? È che i nostri corpi si stanno consumando come una vecchia macchina? Oppure come dovremmo pensarci?
città universitaria (01:54): Penso che il modo in cui dobbiamo pensarci sia nel contesto dell'evoluzione. Se pensi agli esseri umani, alla durata della nostra vita, nel corso della nostra evoluzione, l’invecchiamento non è mai avvenuto. Non c’era il morbo di Parkinson, né il morbo di Alzheimer, né il cancro. Tutti morivano all'età di 40 o 45 anni. Quindi l'evoluzione ha messo in atto modi per mantenere sani organismi giovani e riproduttivi sani solo per pochi decenni, certamente non per il maggior numero di decenni che stiamo vivendo.
(02:35) Ora, molti dei processi che avvengono durante l'invecchiamento avvengono in realtà come conseguenza del declino della forza della selezione naturale. Cioè, non esisteva una selezione naturale per queste malattie. Il processo che studiamo, la senescenza cellulare, è ormai chiaro - e certamente nei modelli murini - che questo processo, il processo cellulare, è alla base di un gran numero di malattie legate all'età, dalla degenerazione maculare al morbo di Parkinson, alle malattie cardiovascolari e persino cancro in età avanzata, ma si è evoluto per proteggere gli organismi giovani dal cancro.
(03:19) Quindi di certo non vogliamo fermarlo quando siamo giovani. Aiuta anche a mettere a punto alcune strutture durante l'embriogenesi. E avvia il travaglio nelle donne nella placenta. Quindi queste sono le cose per cui l'evoluzione sta selezionando. Ed è per questo che dobbiamo stare attenti a come interveniamo. E questo vale per quasi tutto ciò che accade con l'età. L'evoluzione non ha cercato di farci invecchiare. L'evoluzione ha cercato di renderci giovani e sani. E a volte ciò ha avuto un prezzo.
Strogatz (03:56): È una prospettiva affascinante, in realtà, che le cose che sono salutari per noi quando siamo giovani e che verrebbero selezionate dall'evoluzione possano avere questa conseguenza involontaria. Che poiché siamo stati in grado di prolungare la durata della vita - suppongo attraverso una dieta o una medicina migliore, ogni genere di cose - ora ciò che ci aiutava può farci del male.
città universitaria (04:15): Sì, questa idea che ciò che è bene per te quando sei giovane, può essere dannoso per te quando sei vecchio. È stato proposto negli anni '1950 da un ragazzo di nome George williams, un biologo evoluzionista di nome George Williams. Sapete, a quel tempo non c'erano dati molecolari. Nessun genoma era stato sequenziato. Ha sottolineato che l’evoluzione non ha mai dovuto mettere a punto la prostata. Se non hai una buona prostata, non avrai buoni bambini. Non si fanno buoni bambini. D'altra parte, quasi inevitabilmente con l'età, diciamo oltre i 50 anni, la prostata inizia ad ingrossarsi e ovviamente diventa una possibilità di svilupparsi in cancro. Eppure ciò non è accaduto per gran parte della nostra storia evolutiva.
Strogatz (05:02): Wow. Quindi entriamo nelle cellule perché è così ricco e meraviglioso ciò che tu, i tuoi studenti e colleghi avete scoperto a livello cellulare. Potresti quindi definire cosa significa per una cellula essere senescente?
città universitaria (05:17): È uno stato in cui entra la cellula, in cui adotta tre nuovi tratti. Uno di questi è che rinuncia quasi per sempre, quasi per sempre, alla capacità di dividere. Tenderà a resistere alla morte. E, cosa più importante, tende a secernere molte molecole che possono avere effetti sulle cellule vicine e anche sulla circolazione. Non sono state studiate molte cellule quando diventano senescenti. E quasi tutto ciò che sappiamo sulla senescenza sta lentamente cambiando man mano che impariamo sempre di più sui diversi tipi di cellule e sui diversi modi in cui le cellule entrano nella senescenza.
(06:00) Ok, quindi hanno smesso di dividersi. E questo è logico perché ciò preverrebbe il cancro. L'altra cosa è che diventano relativamente resistenti alla morte cellulare. Cioè restano in giro. E questo potrebbe spiegare perché aumentano con l’età, e lo fanno. Molte persone ora hanno esaminato moltissimi tessuti vertebrati. E sembra proprio che più il tessuto è vecchio, più sono presenti cellule senescenti.
(06:29) L'avvertenza a questa affermazione è che ce ne sono ancora pochissimi anche nei tessuti molto vecchi e molto malati. Al massimo qualche punto percentuale. Allora perché la gente pensa che questo abbia qualcosa a che fare con l’invecchiamento? Ciò ha a che fare con la terza cosa che accade quando le cellule diventano senescenti: iniziano a secernere un gran numero di molecole che hanno attività biologica all'esterno della cellula. Ciò significa che quelle cellule senescenti possono richiamare le cellule immunitarie nel sito in cui si trovano, può causare il mancato funzionamento delle cellule vicine. E fondamentalmente provoca una situazione che viene classicamente definita infiammazione cronica. Sapete, e naturalmente, l'infiammazione cronica rappresenta anche un grande rischio di sviluppare il cancro legato all'età. Non tanto i tumori infantili, ma i tumori legati all’età.
Strogatz (07:26): Quindi un certo piccolo sottoinsieme di cellule che hanno smesso di dividersi restano in giro per molto tempo, non... non muoiono, e tuttavia secernono molecole che chiamano le cellule immunitarie o altre parti del sistema immunitario a venire. E cosa... voglio dire, stanno segnalando "vieni e uccidimi"? O cosa sta succedendo? Perché lo fanno, per cosa secernono?
città universitaria (07:50): Sì, quindi secernono un gran numero di molecole. Quindi alcuni di essi sono fattori di crescita. E abbiamo riferito qualche tempo fa che, almeno su un topo, se si fa una ferita, come una ferita sulla pelle - basta una piccola biopsia sul dorso del topo - nel sito di quella ferita, nel giro di pochi minuti si formano cellule senescenti giorni e secernono fattori di crescita che aiutano la ferita a guarire.
(08:17) Questo è il motivo per cui l'evoluzione ha selezionato questo fenotipo. Non è tutto negativo. D'altra parte, se avete una cellula precancerosa nelle vicinanze, e quei fattori di crescita vengono ora secreti, e questa cellula cancerosa li vede, è possibile che quella cellula cancerosa si svegli e inizi a formare un tumore. Quindi, ancora una volta, va bene per te quando sei giovane, male per te quando sei vecchio.
Strogatz (08:44): Bene, lasciami chiederti alcune nozioni di base mentre parliamo di cellule senescenti, perché penso che ci siano alcune cose che mi incuriosiscono. Ad esempio, dovrei pensare che abbiano iniziato come qualsiasi altro tipo di cellula e che qualcosa le abbia avviate sulla strada per diventare senescenti? Oppure siamo nati con loro? Oppure qual è il modo giusto di pensare a tutto questo?
città universitaria (09:04): Penso che il campo in questo momento sia che stiamo cominciando a capire che tutte le cellule senescenti non sono uguali. E poi la domanda è: perché ciò che inizia come una cellula normale - quindi hai ragione, inizi con una cellula normale. Cosa lo farebbe entrare in questo strano stato in cui non si divide? E ha tutte queste molecole da produrre e secernere. E la risposta è il tipo di stress che tendiamo ad associare sia al cancro che all’invecchiamento. Quindi, ad esempio, tutto ciò che danneggia il genoma o addirittura danneggia quello che oggi chiamiamo epigenoma. Il modo in cui i geni sono organizzati all'interno del nucleo, tutto ciò che danneggia ha il potenziale di portare una cellula in questo stato senescente.
(09:51) D'altra parte, ci sono anche stress a cui non pensiamo normalmente: associati certamente, non associati al cancro. Ma cose, ad esempio, come i prodotti finali della glicazione avanzata, le reazioni chimiche che avvengono quando i livelli di glucosio sono troppo alti. E quindi questo è un grosso problema per le persone che hanno il diabete o condizioni pre-diabetiche. Quindi anche quelle sostanze chimiche possono far sì che la cellula diventi senescente. Quindi è più appropriato chiamarla risposta allo stress, tranne per il fatto che non tutti gli stress provocano senescenza.
Strogatz (10:30): Parliamo, se potessimo, degli esperimenti sui topi che tu e il tuo gruppo avete fatto - esperimenti davvero pionieristici in cui avete utilizzato la tecnica della biologia molecolare dei topi transgenici. Forse prima dovresti dirci cosa sono e poi come usarli come una sorta di banco di prova per come sbarazzarsi delle cellule senescenti nocive.
città universitaria (10:49): Quindi in questo momento in biologia, è piuttosto semplice e diretto inserire il DNA nel genoma di un topo, e poi fare in modo che quel topo si sviluppi in un topo adulto a tutti gli effetti e faccia in modo che quel topo adulto faccia dei bambini. E quindi il mouse che abbiamo realizzato, questo trans—. Quello che viene chiamato transgene, il topo transgenico che abbiamo creato, trasportava un pezzo di DNA contenente una proteina estranea prodotta quando le cellule diventano senescenti. E quella proteina estranea era composta da tre parti. Una molecola che chiamiamo luminescente, il che significa che potremmo immaginare le cellule di un animale vivente. Aveva una proteina fluorescente, il che significava che potevamo separare le cellule senescenti dai tessuti di quel topo. Ma, cosa più importante, aveva un gene killer, un gene che normalmente sarebbe totalmente benigno. Ma se si somministra un farmaco, che è anche molto benigno, quel farmaco e la presenza di quel gene estraneo causeranno la morte delle cellule senescenti.
(12:01) Abbiamo realizzato questo mouse parecchio tempo fa. E lo abbiamo condiviso con dozzine e dozzine di laboratori accademici che stanno studiando diverse malattie dell'invecchiamento: morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, malattie cardiovascolari, tumori legati all'età, osteoporosi, osteoartrite, eccetera. E i risultati sono semplicemente sorprendenti.
(12:27) Se si eliminano le cellule senescenti, è possibile fare una di queste tre cose su una patologia legata all'età: o renderla meno grave, o posticipare la sua insorgenza, oppure - e questa è, ovviamente, la soluzione uno che tutti amiamo: in alcuni casi, puoi persino invertire quella patologia.
Strogatz (12:49): Oh wow.
città universitaria: Lo so. Questo è vero finora per l'osteoartrosi. E quindi questo ha dato sostanza all'idea di sviluppare farmaci in grado di fare ciò che possono fare i nostri transgeni. È troppo tardi perché qualsiasi adulto possa ottenere i propri transgeni. Ma se hai un bambino non ancora nato, potrebbe essere possibile.
Strogatz (13:09): Oh, capisco dove vuoi arrivare. Voglio dire, questo è, ovviamente, un grosso vaso di fiori per noi, non è pensare che, sai...
città universitaria (13:15): Lo so, è troppo politico. E' già stato fatto.
Strogatz (13:17): Oh, davvero?
città universitaria (13:19): Bene, è stato fatto. È stato fatto in Cina. Giusto?
Strogatz (13:22): Stai dicendo che i feti — o prima dei feti —
città universitaria (13:25): Esatto. È stato progettato. Sì. Non conosco il responsabile del fatto, il cinese è stato condannato dalla comunità perché lì non c'erano abbastanza controlli. Nessuna supervisione, eccetera, eccetera. Ma è possibile. Non c'è alcuna ragione intellettuale per cui non possiamo creare persone transgeniche. E la mia ipotesi è che non si tratti solo della Cina.
Strogatz (13:45): Ok, in termini di ciò che in realtà - sappiamo che hai fatto - tu e le altre persone avete fatto topi transgenici, se io - assicurati solo di averlo capito. Hai detto che ci sono tre parti nel transgene, due delle quali sembrano destinate al rilevamento. Quindi c'è la parte luminescente e quella fluorescente. Ma la parte killer è quella che, in futuro, svolgerà il ruolo di farmaci che, suppongo, potrebbero uccidere le cellule senescenti cattive. Avevi questo meccanismo genetico...
città universitaria (13:46): Esatto. Quindi il farmaco che usiamo per uccidere le cellule senescenti nel topo non funzionerebbe sugli esseri umani perché gli esseri umani non sono transgenici. Ma l’idea ora sarebbe quella di sviluppare nuovi farmaci. E sono in fase di sviluppo. Lì, ce ne sono già alcuni che vengono utilizzati nei topi, e anche alcuni in studi clinici in fase iniziale su persone con l'idea che imiterebbero ciò che il nostro transgene può fare in presenza di questo farmaco altrimenti benigno.
Strogatz (14:13): E quindi la battuta finale qui è che se tutto ciò dovesse davvero accadere, questo ci dà speranza, come hai detto tu, di posticipare, migliorare o in alcuni casi forse - ancora una volta, stiamo sognando, ma è come se ci fosse scienza dietro tutto questo – o forse invertendo alcune di queste numerose malattie legate all’età. Proprio quello di cui ci hai parlato. SÌ. Oh.
città universitaria (15:01): Morirai sul campo da tennis a 110 anni. Ma vincerai.
Strogatz (15:06): Grazie mille, Judy. È stata proprio una conversazione deliziosa, piacere mio.
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Strogatz (15:39): Perché invecchiamo e cosa succede al nostro corpo quando invecchiamo sono due dei più grandi misteri dell'invecchiamento. Un altro mistero ha a che fare con le differenze di sesso. Le donne tendono a vivere più a lungo degli uomini. Si dice spesso che vivano dai tre ai cinque anni in più. Ma in realtà, se si guardano le statistiche globali, si vede che in alcuni luoghi le donne vivono più di 10 anni in più. Allora, cosa rende le donne più resilienti nell’essere donne? Il corpo di una donna di 70 anni può essere biologicamente più giovane dei suoi 70 anni rispetto a quello di un uomo di 70 anni. I ricercatori sull’invecchiamento affermano che un orologio epigenetico funziona in modo diverso per ciascuno.
(16:19) Se riusciamo a capire perché anche il cervello di una donna potrebbe invecchiare in modo diverso rispetto a quello di un uomo, potremmo essere in grado di sviluppare terapie per aiutare tutti. La ricerca su questa questione ci porta alle proteine, ai cromosomi sessuali e agli ormoni. L’obiettivo è comprendere meglio tutto questo. Possiamo rallentare in qualche modo il processo di invecchiamento?
(16:39) Insieme a me ora per discutere di tutto questo c'è la dottoressa Dena Dubal. È professore associato di neurologia presso il Weill Institute for Neurosciences dell'Università della California, San Francisco. Il suo laboratorio studia la longevità femminile e l'invecchiamento del cervello. Cosa lo rende resistente al declino cognitivo? Il dottor Dubal è anche un investigatore della Simons Collaboration Plasticità e invecchiamento del cervello. Dena, grazie mille per esserti unita a noi oggi.
Dena Dubal (17:06): Piacere mio. Grazie per avermi invitato.
Strogatz (17:08): Beh, sono davvero entusiasta di questo. Sai, penso nella mia famiglia a quanto fossero acute alcune donne anche quando avevano 90 anni. Recentemente ho avuto una zia che è morta poco prima del suo centesimo compleanno. Aveva fumato per tutta la vita. Ma era acuta. E non so come abbia potuto vivere così a lungo. Gli uomini erano tutti scomparsi, i mariti erano tutti morti.
Dubale (17:32): Già, ho notato qualcosa di simile nella mia famiglia d'origine, quando ero molto giovane, e cioè che le donne vivono più a lungo degli uomini. E ogni estate, crescendo, i miei genitori mi riportavano in India, il loro paese d'origine. Sono immigrati dall'India. E trascorreremo del tempo in un piccolissimo villaggio nel Gujarat occidentale. Ed era davvero notevole che gli anziani fossero, in realtà fossero soprattutto donne. E avevo una bisnonna, il cui nome era Rumba, che era semplicemente una donna straordinaria, non istruita, ma davvero intelligente. E ha vissuto quasi fino ai 90 anni. E suo marito, il mio bisnonno, nonostante fosse robusto, alto, bello e anche molto intelligente, morì poco più che quarantenne. E così la sua durata di vita era quasi il doppio di quella di lui. E questo è stato visto davvero in tutta la mia famiglia allargata, che le donne vivono più a lungo degli uomini e mi sono sempre chiesto perché fosse così.
Strogatz (18:41): Voglio dire, sono sicuro che molti dei nostri ascoltatori pensano la stessa cosa. È un'esperienza piuttosto comune che le donne sopravvivano agli uomini. Naturalmente, non è universale. Ci sono eccezioni per tutti i tipi di ragioni, ma è solo una straordinaria tendenza generale.
Dubale (18:55): Quindi in ogni società che registra la mortalità in tutto il mondo, le donne vivono più a lungo degli uomini. Dalla Sierra Leone, dove la durata della vita è inferiore, al Giappone e alla Svezia, dove la durata della vita è molto più lunga. Ma ecco un'informazione davvero interessante: quando guardiamo storicamente a più paesi e società, in tempi di mortalità estrema, come la carestia e le epidemie, le ragazze vivranno più a lungo dei ragazzi e le donne vivranno più a lungo degli uomini.
(19:34) E questo, questo ci suggerisce davvero che esiste un fondamento biologico per la longevità femminile, perché anche quando c'è uno stress molto elevato ed uguale nell'ambiente con una mortalità molto elevata, le ragazze sopravvivono ai ragazzi e alle donne sopravvivono agli uomini. Ci sono momenti molto, molto tristi e davvero straordinari che lo dimostrano, inclusa la carestia irlandese e molti, molti altri esempi nella storia del nostro mondo.
Strogatz (20:04): È davvero affascinante pensare che sia in qualche modo così intrinseco, che ci sia qualcosa - sai, hai menzionato gli aspetti culturali, ma sembra che ci sia anche qualcosa di puramente biologico in corso. E mi chiedo se potremmo entrarci. Voglio dire, succede qualcosa nel corpo stesso che potrebbe spiegare queste differenze?
Dubale (20:26): Ci possono essere, in realtà, direi, quattro ragioni principali. Se pensiamo a questo, dal punto di vista biologico, perché potrebbero esserci differenze di sesso e longevità umana. Uno ha a che fare con i cromosomi sessuali, la nostra genetica, il nostro codice genetico e ogni singola cellula del nostro corpo. E cioè che le femmine dei mammiferi e certamente le femmine dei mammiferi umani hanno due cromosomi X in ogni cellula. Uno di essi viene inattivato durante lo sviluppo, ma ci sono due cromosomi X, che costituiscono il complemento cromosomico sessuale delle donne e delle ragazze. Al contrario, i ragazzi e gli uomini hanno una X e una Y.
(21:12) E quindi già all'inizio c'è una differenza molto chiara e sorprendente nella nostra genetica. E così con questa differenza, e XX nelle femmine rispetto a XY nei maschi, nasce, per ragioni biologiche, differenze sessuali nella longevità. Uno è che nei maschi c'è la presenza di un cromosoma Y. E si pensa, anche se non è stato dimostrato sperimentalmente, che forse ci sono effetti tossici o effetti deleteri della presenza di un cromosoma Y.
Strogatz (21:48): Wow, che idea. Ebbene, perché gli esseri viventi invecchiano? Perché non viviamo per sempre? Cosa causa in primo luogo l’invecchiamento?
Dubale (21:56): Questa è una domanda molto semplice ma filosofica. Direi che l'invecchiamento è ciò che accade con il passare del tempo alla biologia delle cellule. C’è un cambiamento nelle funzioni biologiche che porta a disfunzioni e vulnerabilità alle malattie. Una delle cause principali è l’instabilità genetica. Quindi, col passare del tempo, il nostro codice genetico diventa più instabile. Si verificheranno alcune mutazioni. Parti dei nostri geni saltano di qua e di là – sono chiamate trasposoni – e interrompono altre parti del nostro codice genetico. Ci sono cambiamenti che si verificano – epigenetici, cioè a livello dei nostri geni – che alla fine cambiano il modo in cui le nostre cellule si esprimono. E questo diventa disregolato e più disfunzionale nel tempo con l’invecchiamento.
Strogatz (22:54): Va bene, allora ecco, la storia del perché invecchiamo è molto sfaccettata, a quanto pare.
Dubale (23:01): Sì, sì, e la perdita di ciò che chiamiamo omeostasi. Ma in realtà si tratta della gestione delle proteine. Come vengono girate, come vengono modificate, come si piegano, cosa viene fatto con le proteine nelle nostre cellule. E il mantenimento di queste proteine diminuisce con l’invecchiamento. E quindi c'è questo accumulo essenzialmente di sporcizia, di disordine, che blocca davvero i processi cellulari e contribuisce anche all'invecchiamento. I mitocondri sono le centrali elettriche delle nostre cellule e presentano maggiori disfunzioni con l’invecchiamento.
(23:40) Questo ci riporta a un'altra possibile ragione biologica della longevità femminile, mi porta a qualcosa chiamato "la maledizione della madre". Quindi tutti i mitocondri in tutte le tue cellule, Steve, e in tutte le mie, sono ereditati dalle nostre madri. Quindi, nel processo di divisione cellulare e di creazione di uno zigote, le madri trasmettono i loro mitocondri, non i padri. E quindi questo diventa davvero importante perché i mitocondri possono evolversi solo in un corpo femminile. I maschi non trasmetteranno mai i loro mitocondri.
(24:24) E così, alla fine, ciò che prevede è che la funzione mitocondriale è più evoluta verso la fisiologia femminile, rispetto alla fisiologia maschile. E questo potrebbe fare la differenza con l’invecchiamento quando le cose cominciano ad andare storte. Le cellule femminili possono essere più in forma perché i loro mitocondri sono più evoluti nelle cellule femminili rispetto alle cellule maschili. Per i maschi, sarebbe una maledizione della madre.
Strogatz (24:50): E poi la benedizione di una madre per le donne, forse. Interessante. Questa è una cosa interessante. Oh. Questo mi dà un ottimo quadro generale di ciò che sta accadendo. Quindi vivere più a lungo, però, è solo un aspetto di ciò di cui discuteremo qui. C'è anche il problema di vivere meglio, giusto? In termini di non - nel caso delle persone, non sperimentare il declino cognitivo che noi - o ridurlo, che tutti associamo all'invecchiamento.
Dubale (25:18): Sì. Quindi la durata della vita è una cosa, giusto? Come, quanto si vive? E proprio ora la persona più anziana registrata nella storia ha vissuto fino a circa 122 anni. Ma la durata della salute è in realtà una misura di quanti anni di vita sana si vivono. Questo è ciò a cui aspiriamo veramente, un periodo di salute davvero buono, in cui non soffriamo di cancro, malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer, declino cognitivo e altro ancora che accade con l'invecchiamento.
(25:58) Quindi, con un periodo di salute molto buono, si vive una vita sana senza queste condizioni croniche debilitanti fino, diciamo, a 100 anni e poi si muore tranquillamente nel sonno di polmonite, diciamo. Ma questa è la durata della salute. È davvero una vita vissuta senza malattie. E si sa, la ragione per cui siamo così interessati alla durata della vita è che le cose che ci aiutano a vivere più a lungo tendono ad aiutarci a vivere meglio.
(26:32) Quindi, se riusciamo a comprendere le molecole che lavorano insieme per cospirare verso la longevità, possiamo raccogliere quelle molecole per aiutare a combattere le malattie. Ed è per questo che siamo così interessati a "Wow, perché le donne vivono più a lungo degli uomini?" Esiste qualche biologia dell’invecchiamento che può essere scoperta, appresa e poi raccolta per migliorare la durata della salute nei maschi e nelle femmine?
Strogatz (27:02): Bene, cominciamo ad approfondire l'argomento, allora. Voglio dire, suppongo che il nostro buon senso direbbe che deve riguardare gli ormoni sessuali. Che associamo il testosterone agli uomini, gli estrogeni alle donne. Sono gli estrogeni il segreto qui, che sono in qualche modo protettivi? Oppure cominciamo con quello. È... è una storia di estrogeni?
Dubale (27:24): Sì, è una domanda d'oro. Questo mi porta quindi alla quarta ragione biologica delle differenze sessuali nella longevità. Una era: potrebbe essere la presenza di una Y ad aumentare la mortalità? È una X in più nelle femmine che prolunga la durata della vita? È la maledizione materna dell'eredità mitocondriale solo della madre che funziona contro i maschi? E quarto, che dire degli ormoni sessuali? Potrebbe essere che il testosterone stia diminuendo la durata della vita nei maschi e gli estrogeni la stiano aumentando nelle femmine?
(27:58) Penso che questa sia una possibilità davvero importante considerando le differenze sessuali nella biologia e nella longevità. E abbiamo alcuni indizi molto interessanti da esperimenti umani naturali e da esperimenti sugli animali.
(28:16) Alcuni sostengono che la rimozione del testosterone prolunga la vita. La dinastia coreana Chosun aveva una popolazione di eunuchi coreani, che furono castrati. Erano membri utili e rispettati della dinastia e della corte imperiale. E hanno vissuto una vita molto lunga, una vita significativamente più lunga rispetto agli uomini della stessa condizione socio-economica che vivevano nello stesso periodo – in media, 15 anni in più.
Strogatz (28:49): È fantastico.
Dubale (28:51): Giusto?
Strogatz (28:52): Wow!
Dubale (28:52): Ciò suggerisce che la diminuzione del testosterone prolunga la vita. E lo vediamo, in realtà. Sono stati condotti studi su animali in cui le pecore vengono castrate e vivono più a lungo rispetto a quelle che non lo sono. E alcuni studi molto robusti sui cani. Naturalmente, sterilizziamo i nostri cani e i cani maschi castrati vivranno più a lungo dei cani maschi non castrati.
(29:16): Ma, Steve, devo dirti che questa domanda che hai posto mi ha bruciato per molti, molti anni. Potrebbero essere gli ormoni che contribuiscono alla longevità femminile? Sono gli estrogeni o potrebbero essere i cromosomi sessuali a contribuire alla longevità? E a quel punto, abbiamo fatto un esperimento davvero accurato per poter analizzare queste due cause, e mi piacerebbe spiegarlo se questo è il momento giusto.
Strogatz (29:42): È perfetto e, e mi piace che tu lo descriva come accurato perché ne ho letto — leggendolo per prepararmi alla nostra conversazione. Pensavo che fosse così elegante e - sai, è come la scienza primordiale. Questo è il metodo scientifico, porre questa domanda complicata e trovare un modo per ottenere una risposta con una buona approssimazione.
Dubale (30:04): È stato un esperimento davvero entusiasmante da fare. E non importava quali fossero i risultati, dovevamo seguire la scienza e la scienza ci avrebbe detto qualcosa sulla causa delle differenze sessuali nella longevità.
(30:18) E quindi, per poter stabilire se la longevità femminile fosse guidata dagli ormoni o dai cromosomi sessuali, abbiamo usato un modello animale davvero elegante, come hai detto tu, chiamato modello FCG, i "quattro genotipi fondamentali" modello. E in questi topi c'è una manipolazione genetica, c'è un'ingegneria genetica che ha avuto luogo. E questo è sul cromosoma Y, c'è questo SRY, o fattore determinante per i testicoli, c'è un gene che causa la differenziazione maschile e la produzione di testicoli e testosterone.
(30:58) Quindi in questo modello, SRY viene tolto dal cromosoma Y e aggiunto a qualsiasi altro autosoma, i cromosomi non sessuali. E ciò che ciò consente è l'ereditarietà di questo fattore determinante testicolare, il SRY, la sua eredità da parte dei maschi XY o delle femmine XX. Quindi, in fin dei conti, questa ingegneria genetica permette di creare topi che hanno quattro sessi: topi XX con ovaie, cioè il tipico genotipo e fenotipo biologico femminile. XX topi che si sono sviluppati come maschi con testicoli. E questo ancora una volta perché hanno ereditato il fattore determinante testicolare SRY e si sono differenziati come maschi e non possono essere distinti dagli altri topi maschi, tranne per il fatto che sono XX. Quindi hanno i testicoli, hanno comportamenti riproduttivi maschili, eiaculano. Combattono nelle loro gabbie. Sono topi maschi, tranne che sono XX.
Strogatz (32:10): Hmm. Quindi ho capito. Voglio assicurarmi che tutti quelli che ascoltano lo capiscano perché è così incredibile questo modo di fare le cose che puoi fare. Voglio dire, lasciatemelo dire in modo crudo - penso che sia più o meno giusto - fenotipicamente, all'esterno, sembrano maschi ma all'interno, in termini di cromosomi, sembrano femmine.
Dubale (32:29): Esatto. Giusto. E poi facciamo lo stesso con i maschi, nel senso che produciamo maschi XY privi del fattore determinante dei testicoli e che si sono sviluppati automaticamente come femmine, cioè indistinguibili dalle altre femmine di topo. Hanno ovaie, hanno un utero, hanno il ciclo, hanno comportamenti riproduttivi femminili, sono topi femmine, tranne che la loro genetica è XY. E poi abbiamo il maschio tipico, cioè il maschio XY che ha sviluppato un fenotipo maschile.
(33:08) Quindi questo modello produce quattro genotipi sessuali con maschi e femmine, XX e XY che si sono sviluppati con ovaie o testicoli. E questo ci permette di monitorare realmente quali topi vivranno più a lungo. Sono i topi ad avere ovaie indipendentemente dal fatto che siano XX o XY? Oppure sono i topi XX, che hanno una genetica femminile, indipendentemente dal fatto di crescere con ovaie o testicoli?
Strogatz (33:37): Prima di rivelare la risposta? Vorrei porre la domanda in un modo diverso perché voglio che tutti riflettano su questa domanda nella loro testa e indovinino qual è la risposta. Quindi la domanda è: hai creato questa cosa che è un po' difficile da comprendere, ma penso che ce l'abbiamo fatta. Questi quattro sessi, un maschio tradizionale, una femmina tradizionale, un maschio geneticamente, ma non so quale chiami maschio. Chiami - chiami, ti riferisci al maschio come a tutto ciò che è XY, giusto?
Dubale (34:07): Lo faccio. Ma è una questione di gusti e di stile.
Strogatz (34:11): Ok, ma quindi è un, è un organismo XY ma ha ovaie, sì. Oppure puoi avere un organismo che è X. Non è un organo. È un topo che ha XX, ma ha i testicoli.
Dubale (34:24): È, è sudoku. È come se questo fosse un sudoku scientifico.
Strogatz (34:30): È fantastico.
Dubale (34:30): Sì, in realtà non avevamo un'ipotesi specifica, avremmo seguito la scienza. E quello che abbiamo scoperto molto chiaramente è che i topi con due cromosomi X vivevano più a lungo di quelli con due cromosomi XY. Quindi i topi XX, indipendentemente dal fatto di crescere con le ovaie e con molti estrogeni, o indipendentemente dal fatto di avere testicoli e molto testosterone, sono stati i topi XX a vivere più a lungo rispetto agli XY. Si è trattato quindi di un esperimento genetico decisivo che ci ha mostrato davvero per la prima volta che i cromosomi sessuali contribuiscono alla longevità femminile.
(35:14) Ora, c'era anche altro che l'esperimento ci ha insegnato. I topi che vivevano più a lungo di tutti i gruppi, o i topi che avevano ovaie combinate con i cromosomi XX, quelli vivevano fino alla massima durata di vita, suggerendo che anche gli ormoni prodotti dalle ovaie, le ovaie e gli ormoni contribuiscono alla longevità femminile. E che forse il testosterone è deleterio. Quindi la risposta è stata: il principale effetto statistico era che i cromosomi sessuali contribuiscono alla longevità femminile. Tuttavia, gli ormoni hanno avuto un effetto anche lì.
Strogatz (35:56): Quindi dei quattro sessi tra cui potremmo scegliere in questo sudoku che hai creato, la femmina tradizionale, se posso continuare a chiamarla così, sembra essere la vincitrice?
Dubale (35:56): Nel vivere più a lungo. SÌ.
Strogatz (36:12): E il peggio? E che dire di quello che vive meno, immagino?
Dubale (36:16): L'XY con i testicoli? I topi XX, cresciuti con ovaie o testicoli, vivevano più a lungo dei topi XY cresciuti con ovaie o testicoli. I topi XX vivevano circa il 15-20% in più rispetto ai topi XY.
Strogatz (36:33): Questa è un'enorme differenza. In realtà, voglio dire, presumo che qualsiasi misura statistica fosse considerata significativa. I vostri statistici devono aver detto, è vero?
Dubale (36:41): Assolutamente. Molto, molto chiaramente significativo, un effetto sui cromosomi sessuali molto chiaro.
Strogatz (36:47): Bene, grazie per questa nota molto stimolante e premurosa, Dena. Sai, questa è stata davvero una discussione eccezionale. Grazie mille per esserti unito a noi oggi.
Dubale (36:55): Il mio piacere.
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