כיצד הפתעות גנטיות מסבכות את הדוקטרינה הישנה של DNA | מגזין קוונטה

האם כוח בלתי נראה אורב בתוך הגנטיקה? ביולוגים עשו צעדים עצומים במהלך 100 השנים האחרונות בהבנת תפקידן של מיליוני החבילות המעבירות את המידע הגנטי שלנו - DNA, RNA וחלבונים. אבל הם גם למדו על אינטראקציות בלתי ניתנות לזיהוי בין הסוכנים הביוכימיים האלה, המסתתרים בתוכם כמו רוחות רפאים במכונה, מה שמסבך את החיפוש שלנו ללמוד את סודות החיים, גן אחד בכל פעם. כל האינטראקציות הללו משתלבות תחת המטריה של "אפיסטאזיס" - לא בדיוק רעיון חדש בביולוגיה, אלא כזה שהשפעתו וחשיבותו זוכות להערכה מלאה רק כעת.

הגנטיקאי דניאל וינרייך ועמיתיו מוצע כי אפיסטאזיס דומה ל"הפתעה" בהשפעות של מוטציות כשהן משתלבות, בהתחשב במה שאנו יודעים עליהן בנפרד. בכל פעם שהתכונות הניתנות לצפייה של צורת חיים שונות ממה שה-DNA יוביל אותך לצפות, ייתכן שהאפיסטזיס אשמה. תארו לעצמכם שאתם מכירים שתי מוטציות היפותטיות הקשורות לגזע פרח שאורכו בדרך כלל 40 ס"מ: מוטציה A קשורה לגבעול ארוך (נגיד, 50 ס"מ), ומוטציה B מעניקה גבעול קצר (30 ס"מ). אתה עשוי לצפות שהמוטציות יבטלו זו את זו, וישאירו פרח עם גבעול באורך נורמלי. או אולי השילוב של מוטציות מוסיף את האורכים העצמאיים שלהן יחד, וכתוצאה מכך גבעול ארוך במיוחד (80 סנטימטר). אבל במקום זאת הם מייצרים גבעול קצר במיוחד (10 סנטימטר). גנטיקאים יאמרו שיש קשר לא ליניארי בין ההשפעות של מוטציות A ו-B, מה שנותן לך את התוצאה המפתיעה. זוהי חתימה של אפיסטאזיס.

הדוגמה של גזע פרח מייצגת את אחד המקרים הפשוטים ביותר של אפיסטאזיס, כאשר האינטראקציה הלא ליניארית מתבטאת בין שני גנים או מוטציות. ויש מקרים בטבע שאינם כל כך שונים מההיפותטי הזה (כגון פיגמנטציה של יונים, שבו שלושה גנים אחראים). אבל מה עם שאר הטבע? לגנום האנושי, בספירה האחרונה, יש בערך 20,000 גנים. הגנום של התפוח הביתי (מאלוס דומסטיקה) יש מעל 57,000. כל הגנים השונים הללו פירושם אינטראקציות אפיסטטיות אפשריות רבות.

אפיסטאזיס יכול להתרחש אפילו בנגיפים, שלעתים קרובות יש להם גנומים זעירים יחסית, רבים עם פחות מתריסר גנים. לדוגמה, נגיף ה-HIV יכול לפתח מוטציות שגורמות לו עמיד לתרופות. אבל מוטציות אלה יכולות להיות תלויות מאוד ברקע הגנטי של הצורה הספציפית של HIV. כדי לזהות את המוטציות המרכזיות, אתה צריך לדעת מהן המוטציות האחרות בגנום שלה. עם הדגש הזה על ההקשר, אפיסטאזיס משנה את הדקדוק וההיגיון של הביולוגיה המולקולרית: היה קל יותר אם "מוטציות לעמידות לתרופות" באמת היו רק מוטציות לעמידות לתרופות, לא משנה מה.

זה, במובן מסוים, רעיון מוכר. לדוגמה, אני מלמד סטודנטים בקורס תורת האבולוציה שלי שמאסטר שפים הם מומחים בהבנה ובניבוי השפעות אפיסטטיות. האתגר הספציפי של בישול מנות עם מתכונים מתוחכמים, או של היכולת לאלתר חדשים תוך כדי תנועה, הוא בהבנה שמרכיבים יכולים לתקשר בדרכים מפתיעות. ולכן יש מסורת ארוכה של תחומים שמתייחסים למה השלם יכול להיות יותר מ- או לפחות שונה מסכום חלקיו.

ואכן, ההתייחסויות הראשונות לאפסטזיס הגיעו זמן קצר לאחר הגילוי מחדש של הניסויים של גרגור מנדל בתחילת המאה ה-20, אשר ביססו את הרעיונות המודרניים שלנו לגבי תורשה וגנים. למרות ההנחה המנדלית שגנים ומוטציות פועלים לעתים קרובות באופן עצמאי ביצירת תכונות, מדענים צפו במהרה בכמה דוגמאות נגד. בשנת 1909, וויליאם בייטסון הציג את המילה אפיסטאזיס - מיוונית עבור "עמידה על" - תוך שהוא מנסה להסביר את ההשפעות המדכאות של מוטציות מסוימות על ההשפעות של אחרות.

אבל בעוד שהמושג פותח לפני זמן רב, לקח כמעט מאה שנים עד שהרעיון של אפיסטאזיס עלה לגדולה. חלקית זה בגלל שזה מקשה על הביולוגים. ההתמקדות שלו בהקשר הגנטי פירושה שלא יכול להיות "גן לכוחות מוטנטיים", כמו בספרי הקומיקס האהובים עלינו - יש רק "גן המעניק כוחות מוטנטיים כאשר הוא נמצא בגנום מסוג מסוים, ו/או בנוכחות של וריאנטים גנים אחרים 1, 2 או 2,578 (אולי בשילוב ספציפי). ספר הקומיקס ההיפותטי הזה לא קל לקריאה או כתיבה.

יש ביולוגים שנשארים כל כך מתנגדים לרעיון שהם לא מאמינים שכדאי להתמקד באפיסטאזיס. הם עשויים להתנגד מסיבות טכניות, באומרו, "בטח, זה אמיתי, אבל גנים בודדים ומוטציות עדיין חשובות!" האנשים האלה לא משקרים. אנו יודעים על אלפי גנים בודדים או מוטציות שיש להם השפעה גדולה באופן מהימן, על פני ניסויים רבים, בלתי תלויים (לדעתנו) בהקשר הגנטי. כלומר, יש הרבה סיפורים גנטיים חשובים לספר ללא אפיסטאזיס. לפעמים אין רוחות רפאים.

אבל ניתן לאפיין חלק מהאופוזיציה בצדקנות כפילוסופית. אסכולה זו אומרת שאם רק נוכל לדעת כיצד פועלת המוטציה של גן בגנום התפוח על ידי הבנה כיצד היא תלויה ב-56,999 הגנים האחרים, אז זה מציג מספר אסטרונומי של אפשרויות - יותר מדי מכדי לבדוק בקפדנות. אם לומר זאת אחרת, חיבוק מלא של אפיסטאזיס יכול להרגיש כמעט ניהיליסט. לחזות כיצד גנים יפעלו עשוי להיות מסובך, אבל אנחנו לא יכולים להציב את הרף כל כך גבוה עד שזה דורש לדעת הכל על כל גן (ומוטציה). מציאות כזו תהפוך רבים מהמאמצים שלנו למבולגנים ללא תקנה. אבוי, התגובה ההגיונית היחידה להתנגדות זו היא תגובה נפוצה במדע: אין זה מתפקידו של הטבע להקל על עצמו ללימוד, או להיכנע להנחותינו. החיים מורכבים. אנחנו חייבים לתת לזה להיות.

למרבה המזל, פריצות דרך מודרניות בחקר האפיסטאזיס פעלו כדי לבטל אותו בחלקו. לדוגמה, בשנת 2017 הסטטיסטיקאי לורין קרופורד ועמיתיו היו חלוצים בשיטה (המכונה MAPIT) למדידת אינטראקציות אפיסטטיות בין מוטציות בקבוצות גדולות של נתונים המשתרעות על כל הגנום של המין - לשרטט ומדידת השפעות אפיסטטיות אפשריות בין גנים קיימים ומוטציות בגנום גדול. גישות כמו זו מאפשרות לנו לזהות ולמדוד כיצד רוחות רפאים אלו מתבטאות ברחבי הגנום, ועוזרות לנו להבין מאיפה מגיעות תכונות אנושיות, כולל אלו הקשורות לסיכון למחלות.

פריצות דרך אחרות חיות ברמת החלבונים: שיטות חדשות מאפשרות לנו למדוד אלפי גרסאות של חלבון בודד, ומאפשרות לנו לראות כיצד אפיסטאזיס מתבטא בחלבונים חשובים, כמו ב- וירוס שגורם לקוביד-19.

יתר על כן, רעיון חדש נקרא אפיסטאזיס עולמי מצביע על כך שהרוח אולי לא כל כך רפאים. עם המוטציות ההיפותטיות של גזע פרח A ו-B, גישת אפיסטאזיס גלובלית תציע שההשפעות של הוספת מוטציה B לכל גנום (בין אם הוא מכיל מוטציה A ובין אם לאו) יפעלו לפי דפוס מוגדר. אולי מוטציה B פועלת כמו מגבר שלילי של מוטציות אחרות, וכאשר היא בנוכחות מוטציה המקנה גזע ארוך, היא הופכת את ההשפעה. דפוסים מסוג זה כבר נצפו במספר מערכות באופן עצמאי. עד כמה נפוצה האפיסטאזיס הגלובלי הזה, ועל אילו מערכות הוא חל, עדיין מושא המחקר הנוכחי. אבל זה מרגש לדעת שאולי יש דרך לחזות את ההפתעה.

המטאפורה "רוח רפאים במכונה" שימשה במקור כדי לדון ב בעיית דואליות גוף-נפש, ההבחנה בין המוח הלא-פיזי לגוף המכני שהוא שולט בו. זה הופעל לעתים קרובות כדי לתאר את הפחד שאולי אנחנו לא בונים את מה שאנחנו חושבים שאנחנו - בין אם זה מכונות יותר ויותר אינטליגנטיות או ההבנה שלנו של קודים גנטיים המקיימים אינטראקציה עדינה. ואכן, ביו-הנדסה היא המקום שבו אפיסטאזיס עשויה לגרום לנו את הצרות הגדולות ביותר. כל מי שרוצה להנדס בעלי חיים חדשים (או תינוקות מעצבים) עם תכונות רצויות, מוטציה אחת בכל פעם, יצטרך להתמודד עם הספק הקבוע של ההשלכות הבלתי צפויות - שלא לדבר על הבעיות האתיות העצומות.

רוחות רפאים אלו הופכות את עבודתם של גנטיקאים להרבה יותר מאתגרת, נכונה. אבל הם גם הופכים את העולם הביולוגי להרבה יותר פנטסטי.