מה גורם לחיים לתקתק? מיטוכונדריה עשויה לשמור זמן לתאים | מגזין קוונטה

כמו שאנשים במקומות שונים נראים פועלים במקצבים שונים, כך גם מינים שונים פועלים. הם מזדקנים בקצב שלהם: חלקם, כמו זבוב הפירות, דוהרים לבגרות כדי שיוכלו להתרבות לפני שמקור המזון הארעי שלהם ייעלם, בעוד שיצורים כמו בני אדם מתבגרים באיטיות במשך עשרות שנים, בין השאר משום שבניית מוח גדול ומורכב מצריכה זאת. ובתחילת חייו של עובר, שינויים קטנים בתזמון מתי וכיצד מתפתחות רקמות שונות יכולות לשנות באופן דרמטי את צורת האורגניזם - מנגנון שהאבולוציה מנצלת ביצירת מינים חדשים. עם זאת, מה שקובע את קצב צמיחתו של אורגניזם נותר בגדר תעלומה.

"הידע שלנו על מה שולט בתזמון ההתפתחות באמת פיגר מאחורי תחומים אחרים בביולוגיה התפתחותית", אמר מרגרט דיאז קואדרוס, שמוביל מחקר המתמקד בקצב התפתחותי בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון.

לביולוגים התפתחותיים הייתה הצלחה אדירה בזיהוי רשתות של גנים מווסתים שמדברים זה עם זה - מערכות מדורגות של לולאות משוב שמדליקות או מכבות גנים בדיוק בזמן ובמקום הנכונים לבנות, למשל, עין או רגל. אבל הדמיון השמור ביותר ברשתות הגנים הללו בין המינים עומד בניגוד להבדלים עצומים בתזמון ההתפתחות. עכברים ובני אדם, למשל, משתמשים באותן קבוצות של גנים כדי ליצור נוירונים ולבנות עמוד שדרה. עם זאת, המוח ועמוד השדרה של עכבר נראים אחרת לגמרי מאלו של אדם, כי התזמון שבו הגנים האלה פעילים שונה, ולא ברור מדוע זה כך.

"נראה שוויסות גנים לא מסביר הכל על תזמון התפתחותי", אמר פייר ונדרהגן, החוקר את האבולוציה וההתפתחות של המוח ב-KU Leuven בבלגיה. "עכשיו, זה קצת פרובוקטיבי כי במובן מסוים, בביולוגיה, הכל צריך להיות מוסבר על ידי ויסות גנים, במישרין או בעקיפין."

הסברים חדשים למה שגורם לחיים לתקתק צומחים מחידושים - כמו התקדמות בתרבית תאי גזע וזמינותם של כלים לתמרן חילוף חומרים, שפותחו בתחילה כדי לחקור סרטן - שמאפשרים כעת לחוקרים לשרטט ולהשתעשע עם קצב ההתפתחות של מוקדם עוברים ורקמות בפירוט רב יותר. בשורה של מסמכים במהלך השנים האחרונות, כולל פרסום מרכזי אחד ביוני, כמה צוותי מחקר התכנסו באופן עצמאי על קשרים מסקרנים בין קצב ההתפתחות, קצב התגובות הביוכימיות ושיעורי ביטוי הגנים שבבסיס התגובות הביוכימיות הללו.

הממצאים שלהם מצביעים על מטרונום משותף: המיטוכונדריה, שעשויה להיות שומר הזמן של התא, קובעת את הקצב למגוון תהליכים התפתחותיים וביוכימיים היוצרים ומשמרים חיים.

נוירון שומר את הזמן

לפני יותר מעשור, Vanderhaeghen ערך ניסוי שהניח את הבסיס למחקרים מודרניים על האופן שבו נשמר קצב התפתחות. הנוירוביולוג היה בפנים המעבדה הבלגית שלו גידול תאי גזע בצלחות פטרי והתבוננות כמה זמן לקח להם להתבגר מלוחות ריקים תאיים לנוירונים מלאים שמתחברים ומתקשרים עם אחרים. הוא חשב שהוא עשוי למצוא רמזים למקורו ולהתפתחותו של המוח האנושי על ידי השוואה בין תאי הגזע של העכבר לבין תאי הגזע האנושיים שנועדו להפוך לנוירונים.

הדבר הראשון שהוא שם לב היה שתאי גזע של עכברים התמיינו לתאי מוח בוגרים תוך כשבוע - מהר יותר מתאי גזע אנושיים, שלקח את זמנם לגדול במשך שלושה עד ארבעה חודשים.

אבל האם התאים האלה יתפתחו באותו אופן במוח צומח ולא בצלחת מבודדת? כדי לגלות, הוא השתיל נוירון של עכבר במוח עכבר חי. התא עקב על אותו ציר זמן כמו הנוירונים של העכבר המארח, והתמיין לאחר כשבוע. ואז הוא ניסה את אותו הדבר עם נוירון אנושי, השתיל אותו במוח של עכבר. לתדהמתו, הנוירון האנושי שמר על הזמן שלו. זה לקח כמעט שנה להתבגר למרות סביבת המכרסמים שלו.

"זה סיפק לנו תשובה חשובה ראשונה, שהיא שלא משנה מה מנגנון התזמון, נראה שהרבה ממנו נמצא בתאי העצב עצמם", אמר Vanderhaeghen. "גם אם תוציא את התאים מצלחת הפטרי ותכניס אותם לאורגניזם אחר, הם עדיין ישמרו על ציר הזמן שלהם."

ובכל זאת, כמעט שום דבר לא היה ידוע על המנגנון הסלולרי הבסיסי עד לפני כמה שנים.

Vanderhaeghen התחיל לחשוב מהיכן באות אבני הבניין של נוירון. "ליצור נוירונים, זה כמו לבנות בניין סופר מסובך", אמר. "אתה צריך קצת לוגיסטיקה טובה." תאים צריכים לא רק אנרגיה אלא מקור לחומרי גלם כדי לגדול ולהתחלק.

הוא חשד שהמיטוכונדריה עשויה לספק את אבני הבניין הללו. האברונים הם המפתח לגדילה ולמטבוליזם של התא. הם מייצרים אנרגיה, וזוכים להם בכינוי "תחנת הכוח של התא", והם גם מייצרים מטבוליטים החיוניים לבניית חומצות אמינו ונוקלאוטידים ולוויסות ביטוי גנים.

ההשקפה הקלאסית של המיטוכונדריה היא שהן אינן משתנות לאורך תוחלת החיים של התא. "הם פשוט הנקניקייה הקטנה והציורית הזו בתא, והם מספקים אנרגיה," אמר ונדרהאגן. אבל כאשר הוא ו ריוהיי איוואטה, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה שלו, הסתכל מקרוב על נוירונים מתפתחים, הם ראו שגם המיטוכונדריה צריכה זמן להתפתח.

נוירונים צעירים, הם דיווחו מדע, היו להם מעט מיטוכונדריות, ואלו שהיו להם היו מקוטעות ויצרו מעט אנרגיה. לאחר מכן, כשהנוירונים התבגרו, המיטוכונדריה גדלה במספר, בגודל ובפעילות מטבולית. יתרה מכך, השינויים התרחשו מהר יותר בעכברים מאשר בבני אדם. בעיקרו של דבר, המערכת השתנתה: הבשלת המיטוכונדריה נשארה מסונכרנת עם הבשלת הנוירונים בשני המינים.

התגלית הראתה ונדרהאגן ואיוואטה כחשובות. וזה גרם להם לתהות אם המיטוכונדריה יכולה להיות פעימת התופים השקטה שמניעה את ההבדלים העצומים בקצב ההתפתחות בין המינים.

איך לגדל עמוד שדרה

אחד המודלים הקלאסיים לחקר קצב ההתפתחות העוברית הוא הדפוס של עמוד השדרה. לכל בעלי החוליות יש עמוד שדרה המורכב ממחרוזת של מקטעי חוליות, אך מינים משתנים במספרם ובגודלם. מתעוררת אפוא שאלה טבעית לגבי מנגנוני ההתפתחות המביאים לתכונה חיונית זו של החולייתנים והווריאציות הרבות שלה ברחבי ממלכת החי.

בשנת 1997, הביולוג ההתפתחותי אוליבייה פורקיה, כעת בבית הספר לרפואה בהרווארד, חשף לראשונה מתנד מולקולרי הנקרא שעון פילוח המניע את המנגנון שמעצב את עמוד השדרה של החולייתנים. בעבודה עם עוברי תרנגולות, צוות המחקר שלו זיהה את שחקני המפתח שמתבטאים באופן קצבי במהלך היווצרות כל מקטע חוליות ברקמת העובר. שעון הפילוח מפעיל תנודות של ביטוי גנים, מה שגורם לתאים לתנודות בהיענותם לאות חזית הגל שנע מראש לזנב. כאשר חזית הגל נתקלת בתאים מגיבים, נוצר קטע. בדרך זו, מנגנון השעון וחזית הגל שולט בארגון התקופתי של עמוד השדרה.

הגנים שמתזמרים את שעון הפילוח נשמרים על פני מינים. עם זאת, תקופת השעון - הזמן בין שתי פסגות בתנודה - לא. במשך שנים רבות, גנטיקאים התפתחותיים היו אובדי עצות להסביר זאת: לא היו להם הכלים הגנטיים לתמרן את השעון בדיוק בעובר שגדל. אז, בסביבות 2008, Pourquié התחיל לפתח שיטות לנתח טוב יותר את המנגנון במעבדה.

באותו זמן, "זה נשמע כמו מדע בדיוני מוחלט", אמר. אבל הרעיון הפך הגיוני יותר במהלך העשור שלאחר מכן, כאשר המעבדה של Pourquié ואחרים ברחבי העולם למדו לטפח תאי גזע עובריים אפילו לבנות אורגנואידים - כמו רשתית, מעי או מיני-מוח - בצלחת.

Pourquié ודיאז קוואדרוס, אז תלמידו לתואר שני, מצאו דרך לשחזר את השעון בתאי גזע של עכברים ותאי גזע אנושיים. בניסויים מוקדמים, הם הבחינו שתקופת השעון פועלת כשעתיים בעכברים, בעוד שלוקחות כחמש שעות להשלים תנודה בתאים אנושיים. זו הייתה הפעם הראשונה שמישהו זיהה את תקופת שעון הפילוח בבני אדם.

מעבדות אחרות ראו גם את הפוטנציאל של התקדמות אלה בביולוגיה של תאי גזע להתמודד עם שאלות ארוכות שנים על תזמון התפתחות. בשנת 2020, שתי קבוצות מחקר - אחת בראשות מיקי אביסויה במעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית בברצלונה והשני על ידי ג'יימס בריסקו במכון פרנסיס קריק בלונדון - גילה באופן עצמאי שתהליכים מולקולריים בסיסיים בתא נשארים בקצב עם קצב ההתפתחות. הם פרסמו מחקרים צד by צד in מדע.

הצוות של Ebisuya רצה להבין את ההבדלים בקצב התגובות המולקולריות - ביטוי גנים ופירוק חלבון - שמניעים כל מחזור שעון. הם גילו ששני התהליכים עבדו מהר פי שניים בתאי עכבר מאשר בתאי בני אדם.

בריסקו הסתכל במקום זאת על ההתפתחות המוקדמת של חוט השדרה. כמו מחזור שעון הפילוח, תהליך ההתמיינות הנוירונים - כולל ביטוי של רצפי גנים ופירוק חלבונים - נמתח באופן פרופורציונלי בבני אדם בהשוואה לעכברים. "זה לוקח פי שניים עד שלושה יותר כדי להגיע לאותו שלב של התפתחות באמצעות תאי גזע עובריים אנושיים", אמר בריסקו.

זה היה כאילו, בתוך כל תא, מטרונום מתקתק. עם כל תנופה של המטוטלת, מגוון תהליכים תאיים - ביטוי גנים, פירוק חלבון, התמיינות תאים והתפתחות עוברית - כולם עמדו בקצב ונשארו בזמן.

אבל האם זה היה כלל כללי עבור כל בעלי החולייתנים, מעבר לעכברים ובני אדם? כדי לברר, סטודנט לתואר שני של אביסויה חורחה לאזארו יצר "גן חיות של תאי גזע", בית לתאים ממגוון יונקים: עכברים, ארנבות, בקר, קרנפים, בני אדם ומרמוסטים. כאשר הוא שיחזר את שעון הפילוח של כל מין, הוא ראה שמהירות התגובות הביוכימיות נשארת בקצב עם תקופת שעון הפילוח בכל אחד מהם.

מה גם שקצב השעון לא התאים לגודל החיות. תאי עכבר נדנדו מהר יותר מתאי קרנף, אבל תאים אנושיים נדנו לאט יותר מתאי הקרנף, ולתאי מרמוסט היו התנודות האיטיות מכולם.

הממצאים, פורסם ב תא גזע תא ביוני, הציע כי מהירות התגובות הביוכימיות עשויה להיות מנגנון אוניברסלי לוויסות זמן ההתפתחות.

הם גם דחפו את הגבולות של היבט חשוב אך התעלמו מהדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית. "אנחנו מדברים על שעתוק, תרגום ויציבות חלבון," אמר דיאז-קואדרוס. כולם חשבו שהם זהים בכל מיני היונקים או החולייתנים, "אבל עכשיו מה שאנחנו אומרים הוא שהמהירות של הדוגמה המרכזית היא ספציפית למין, ואני חושב שזה די מרתק."

להכין או לשבור חלבון

השעון, אם כן, חייב לנבוע ממנגנון שקובע את קצב התגובות הביוכימיות בין המינים. תרזה ריון רצתה לחשוף את מקורותיו כשהיא ראה נוירונים מוטוריים מתבדלים במעבדה בלונדון, שם למדה אצל בריסקו.

היא הנדסה גנטית נוירונים מתפתחים של עכברים ובני אדם כדי לבטא חלבון ניאון, שזוהר בבהירות כאשר הוא נרגש בלייזר באורך הגל הנכון. אחר כך היא התבוננה בחלבונים שהוכנסו כשהם מתכלים. להפתעתה, אותם חלבונים פלורסנטים התפרקו מהר יותר בתאי עכבר מאשר בתאי אנושי, תוך שמירה על הזמן עם התפתחות הנוירונים. זה רמז לה שמשהו בסביבה התוך תאית קבע את קצב ההידרדרות.

"אם היית שואל ביולוג, 'איך אתה קובע את היציבות של חלבון?' הם יגידו לך שזה תלוי ברצף", אמרה ראיון, שמנהלת כעת מעבדה משלה במכון בברהם בקיימברידג', אנגליה. "עם זאת, גילינו שזה בעצם לא המקרה. אנחנו חושבים שאולי המנגנון שמדרדר את החלבונים יכול לשחק תפקיד".

אבל היא והקבוצה שלה חיפשו רק בסוג תא בודד. אם סוגי תאים ברקמות שונות יתפתחו בקצב שונה, האם גם החלבונים שלהם מתפרקים בקצב שונה?

מייקל דוריטי במעבדה האירופית לביולוגיה מולקולרית בהיידלברג התעמק בשאלה הזו על ידי מחשבה כיצד טמפרטורה משפיעה על ההתפתחות. בעלי חיים רבים, מחרקים ועד דגים, מתפתחים מהר יותר כאשר הם גדלים בטמפרטורות גבוהות יותר. באופן מסקרן, הוא הבחין כי בעוברים של דגי זברה שגדלו בסביבה חמה, קצב ההתפתחות של כמה סוגי תאים הואץ מהר יותר מזה של אחרים.

In הדפס מקדים הוא פרסם בשנה שעברה, הוא קיבל הסבר על המנגנון שמייצר ומפרק חלבונים. סוגי תאים מסוימים דורשים נפח גדול יותר או חלבונים מורכבים יותר מאחרים. כתוצאה מכך, סוגי תאים מסוימים "מעמיסים באופן כרוני על מנגנוני בקרת איכות החלבון הללו", אמר. כשהטמפרטורה עולה, אין להם את היכולת לעמוד בקצב צרכי החלבון הגבוהים יותר, ולכן השעון הפנימי שלהם לא מצליח להאיץ ולעמוד בקצב.

במובן זה, אורגניזמים אינם שומרים על שעון אחד מאוחד, אלא יש להם שעונים רבים עבור רקמות וסוגי תאים רבים. מבחינה אבולוציונית, זה לא באג אלא תכונה: כאשר רקמות מתפתחות לא מסונכרנות זו עם זו, חלקי הגוף יכולים לגדול בקצבים שונים - מה שיכול להוביל לאבולוציה של אורגניזמים מגוונים או אפילו מינים חדשים.

זה היה כאילו הם גילו את כפתור הכוונון של המטרונום הפנימי של התא, שנתן להם להאיץ או להאט את קצב ההתפתחות העוברית. "זה לא הבדלים בארכיטקטורת הרגולציה של הגנים שמסבירים את ההבדלים האלה בתזמון", אמר Pourquié. הממצאים היו פורסם ב טבע מוקדם יותר השנה.

כפתור הכוונון המטבולי הזה לא היה מוגבל לעובר המתפתח. בינתיים, איוואטה וונדרהאגן הבינו כיצד להשתמש בתרופות ובגנטיקה כדי להשתעשע בקצב המטבולי של נוירונים מתבגרים - תהליך שבניגוד לזה של שעון הפילוח, שפועל רק כמה ימים, לוקח שבועות או חודשים רבים. כאשר נוירונים של עכברים נאלצו לייצר אנרגיה לאט יותר, גם הנוירונים התבגרו לאט יותר. לעומת זאת, על ידי הסטה פרמקולוגית של נוירונים אנושיים למסלול מהיר יותר, החוקרים יכולים להאיץ את הבשלתם. הממצאים היו פורסם ב מדע בחודש ינואר.

בעיני Vanderhaeghen, המסקנה של הניסויים שלהם ברורה: "קצב חילוף החומרים מניע את תזמון ההתפתחות."

עם זאת, גם אם חילוף החומרים הוא הרגולטור במעלה הזרם של כל שאר התהליכים התאיים, ההבדלים הללו חייבים לחזור לוויסות גנטי. ייתכן שהמיטוכונדריה משפיעה על תזמון הביטוי של גנים התפתחותיים או אלה המעורבים במנגנון לייצור, תחזוקה ומיחזור חלבונים.

אפשרות אחת, משער Vanderhaeghen, היא שמטבוליטים מהמיטוכונדריה חיוניים לתהליך שמתעבה או מרחיב DNA מקופל בגנום כך שניתן לתמלל אותו לבניית חלבונים. אולי, הוא הציע, המטבוליטים האלה מגבילים את קצב השעתוק וקובעים באופן גלובלי את הקצב שבו רשתות ויסות גנים מופעלות ומכבות. עם זאת, זה רק רעיון אחד שצריך לפרוק ניסיוני.

ישנה גם השאלה מה גורם למיטוכונדריה לתקתק מלכתחילה. דיאז קואדרוס חושב שהתשובה חייבת להיות ב-DNA: "איפשהו בגנום שלהם, חייב להיות הבדל רצף בין עכבר לאדם שמקודד את ההבדל הזה בקצב ההתפתחות".

"עדיין אין לנו מושג איפה ההבדל הזה", אמרה. "לצערי אנחנו עדיין רחוקים מאוד מזה."

מציאת התשובה הזו עשויה לקחת זמן, וכמו השעון המיטוכונדריאלי, ההתקדמות המדעית מתקדמת בקצב משלה.

תיקונים, 18 בספטמבר 2023
במבוא, משפט תוקן כדי להבהיר שקצב ביטוי הגנים, לא קצב חילוף החומרים הכולל, הוא שעוזר לכוון את קצב ההתפתחות. המאמר עודכן גם כדי לתקן לאילו מינים בגן החיות של תאי הגזע יש את תנודות הפילוח-שעון המהירות והאיטיות ביותר.