מחלות ניווניות עצביות, המאופיינות באובדן מתקדם של תפקוד המוח, נובעות בעיקר מאובדן סינפטי ומוות של תאי עצב במערכת העצבים המרכזית. מחלת אלצהיימר (AD) היא ללא ספק ההפרעה הנוירודגנרטיבית השכיחה ביותר המובילה לדמנציה. האטיולוגיה והפתוגנזה של AD אינם מובנים לחלוטין, וחסרים טיפולים תרופתיים יעילים, משנים מחלה.
עבודה קודמת הראתה שגורמים גנטיים, סביבתיים וקשורים לגיל, יחד עם שינויים במטבוליזם האנרגיה, אוטופגיה ותפקוד סינפטי, כולם תורמים לפתוגנזה של AD. מחקר חדש של מדענים ב מחקר Scripps ו מכון טכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) מצאה רמז לסיבה המולקולרית של אלצהיימר. רמז זה עשוי גם להסביר מדוע נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר למחלה.
מדענים גילו שבמוחן של נשים שמתו מהמצב יש ריכוזים גבוהים בהרבה של משלים C3, חלבון מסוכן בתגובה דלקתית שעבר שינוי כימי. בנוסף, הם הוכיחו כי אסטרוגן מגן בדרך כלל מפני יצירת סוג זה של משלים C3.
מחבר המחקר הבכיר סטיוארט ליפטון, MD, Ph.D., פרופסור ויו"ר מוכשר של קרן משפחה שלב במחלקה לרפואה מולקולרית במחקר Scripps אמר, "הממצאים החדשים שלנו מצביעים על כך ששינוי כימי של רכיב של מערכת המשלים עוזר להניע את האלצהיימר, ועשויים להסביר, לפחות חלקית, מדוע המחלה פוגעת בעיקר בנשים."
המעבדה של ליפטון חוקרת תהליכים ביוכימיים ומולקולריים, כגון חלבון S-nitrosylation, אשר מביאים לגרסה שונה של משלים C3, אשר עשויה להיות הגורם ל הפרעות ניווניות. תהליך כימי זה, המייצר "חלבון SNO" שונה כאשר מולקולה הקשורה לתחמוצת חנקן (NO) מתחברת בצורה מאובטחת לאטום גופרית (S) על אבן בניין חומצת אמינו ספציפית של חלבונים, נמצא לראשונה על ידי ליפטון ועמיתיו לעבודה . צבירים קטנים של אטומים, כמו NO, משנים לעתים קרובות חלבונים בתאים.
שינויים אלה בדרך כלל מפעילים או משביתים את הפונקציות של חלבון מטרה. בגלל קשיים טכניים, S-nitrosylation קיבל פחות תשומת לב מאשר שינויים אחרים בחלבון. ובכל זאת, ליפטון משער ש"סופות SNO" של חלבונים אלה עשויות למלא תפקיד משמעותי בהתפתחות מחלת אלצהיימר ועוד. מחלות עצביות.
במחקר האחרון, המדענים מדדו את מספר החלבונים שהשתנו ב-40 בני אדם לאחר המוות מוח שימוש בטכניקות חדשות לגמרי לזיהוי S-nitrosylation. המוח חולק שווה בשווה בין זכרים ונקבות, כאשר מחציתם הגיעו מאנשים שמתו ממחלת אלצהיימר והמחצית השנייה הגיעו מאנשים שלא.
המדענים מצאו 1,449 חלבונים שונים שעברו S-nitrosylated במוחות אלה. חלבונים רבים שכבר נקשרו למחלת אלצהיימר היו בין אלו שהשתנו לרוב, כולל משלים C3. באופן מפתיע, למוח של נקבה של אלצהיימר היו רמות S-nitrosylated C3 (SNO-C3) שהיו גבוהות יותר משישה מאלה של מוחות גברים של אלצהיימר.
מערכת המשלים היא מרכיב ותיק יותר של מערכת החיסון האנושית מבחינת האבולוציה. "מפל המשלים" מורכב ממשפחה של חלבונים, כולל C3, שיכולים להפעיל זה את זה כדי לגרום לדלקת. במשך יותר מ-30 שנה, מדענים יודעים שבהשוואה למוחות בריאים מבחינה נוירולוגית, מוח של אלצהיימר מציג כמויות גבוהות יותר של חלבונים משלימים ואינדיקטורים דלקתיים אחרים.
מחקרים עדכניים יותר הוכיחו, במיוחד, כיצד חלבונים משלימים יכולים לגרום לתאי חיסון תושבי המוח הידועים כמיקרוגליה לפרק סינפסות. בצמתים אלו, נוירונים לתקשר אחד עם השני. אובדן סינפסות הוא מתאם משמעותי לירידה קוגניטיבית במחלת האלצהיימר, ומדענים רבים מניחים כעת שמנגנון הרס הסינפסות הזה מניע לפחות חלקית את תהליך המחלה.
מדוע למוחות של נשים עם אלצהיימר תהיה שכיחות גבוהה יותר של SNO-C3? המדענים הציעו את ההשערה שהאסטרוגן מגן באופן מפורש על מוחן של נשים מפני C3 S-nitrosylation - ושהגנה זו אובדת כאשר רמות האסטרוגן יורדות בחדות עם גיל המעבר. יש כבר זמן רב עדויות לכך שהורמון הנשי אסטרוגן יכול להיות בעל השפעות מגנות על המוח בנסיבות מסוימות.
תיאוריה זו אומתה על ידי ניסויים בשימוש בתאי מוח אנושיים מתורבתים, שהראו כי SNO-C3 עולה ככל שרמות האסטרוגן (-אסטרדיול) יורדות עקב הפעלת אנזים המייצר NO בתאי המוח. עלייה זו ב-SNO-C3 מעוררת את השפלה של סינפסות על ידי מיקרוגליה.
למד הסופר הבכיר סטיוארט ליפטון, MD, Ph.D., אמר, "למה לנשים יש סיכוי גבוה יותר לחלות באלצהיימר זה זמן רב בגדר תעלומה, אבל אני חושב שהתוצאות שלנו מייצגות חלק חשוב בפאזל שמסביר באופן מכניסטי את הפגיעות המוגברת של נשים עם הגיל".
"תובנה מכאנית לגבי הדומיננטיות הנשית במחלת אלצהיימר מבוססת על חלבון S-nitrosylation חריג של C3."
עיון ביומן:
- הונגמי יאנג וחב'. תובנה מכאנית לגבי דומיננטיות נשית במחלת אלצהיימר המבוססת על חלבון S-nitrosylation חריג של C3. התקדמות מדע. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
