אדנוקרצינומה דרכית לבלב (PDAC) נחשבת לא-אימונוגנית, עם ניסויים שהראו את סרבנותה לטיפולי PD1 ו-CTLA4 נקודת ביקורת חיסונית (ICT). זה נובע בחלקו מהמצבים המדכאים את מערכת החיסון של הזמן, אך המנגנונים מאחורי התנגדות זו אינם מובנים במלואם.
במחקר חדש, חוקרים ב-The מרכז הסרטן של אוניברסיטת טקסס, אנדרסון גילו שילוב אימונותרפי חדשני, המכוון לנקודות ביקורת הן בתאי T והן בתאי מדכא מיאלואיד, שתכנת מחדש בהצלחה את המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול (TIME) ושיפר משמעותית את התגובות האנטי-גידוליות במודלים פרה-קליניים של סרטן הלבלב.
באמצעות פרופיל חיסוני ממדי גבוה בסרטן הלבלב של עכברים ובני אדם, מדענים בחנו בקפידה מנגנונים של עמידות לאימונותרפיה. הם גם קבעו יעדים טיפוליים פוטנציאליים.
הם גילו שחסימת תהליכים דיכוי חיסוני רבים ושונים של TIME הגדילה משמעותית את שיעורי ההישרדות בחיות מעבדה, מה שמרמז על גישה טיפולית פוטנציאלית עבור קטלני ועמיד מאוד זה. סרטן.
הסופר המקביל רונלד דפיניו, MD, פרופסור לביולוגיה של סרטן, אמר, "טיפול משולש זה הוביל לתגובה מרפאת חסרת תקדים במודלים שלנו. הדעה הרווחת הייתה שסרטן הלבלב אטום בפני אימונותרפיה, אבל מחקר פרה-קליני זה מראה שהוא יכול להיות פגיע לטיפול המשולב הנכון. יתרה מכך, נוכחותם של מטרות אלו בדגימות סרטן הלבלב האנושיות מעלה את האפשרות ששילובים טיפוליים כאלה יוכלו יום אחד לעזור למטופלים שלנו".
כדי לחקור כיצד אימונותרפיות שונות משפיעות על ה-TIME, ביצעו החוקרים רצף RNA חד תאי ופרופיל אימונולוגי במימד גבוה. הם גילו שני חלבוני מחסום אימונולוגיים מסוימים שבאו לידי ביטוי מהותי בתאי T שחוקים: 41BB ו-LAG.
כאשר חוקרים בדקו נוגדנים המכוונים לנקודות הבידוק הללו, הם גילו שלמודלים שטופלו באגוניסט 41BB ואנטגוניסט LAG3 יש התקדמות גידול איטית יותר, רמות גבוהות יותר של אינדיקטורים לחסינות נגד גידולים, ושיעורי הישרדות גבוהים יותר באופן משמעותי מאשר טיפול בנוגדן אחד בלבד או עם מעכבי מחסום אחרים. יש לציין כי היעדר יעילות של טיפול אנטי-PD1 או אנטי-CTLA-4 במחקרים פרה-קליניים אלו תאם באופן הדוק את הנתונים האנושיים.
החוקרים אישרו את נוכחותם של שני מטרות טיפוליות אלו בבני אדם סרטן הלבלב דגימות ומצא כי ל-81% ו-93% מהחולים שנחקרו היו תאי T המבטאים LAG3 ו-41BB, בהתאמה.
החוקרים בדקו גם ניסיונות לתכנת מחדש את ה-TIME כדי להפוך את הגידולים לרגישים יותר לאימונותרפיה מכיוון שהשילוב הזה של טיפול כפול לא חיסל לחלוטין את סוגי הסרטן המבוססים. תאי מדכאי מיאלואיד רבים (MDSCs) ביטאו CXCR2, חלבון המקושר למשיכת תאים מדכאים חיסוניים, היו נוכחים ב-TIME בקו הבסיס. עיכוב CXCR2 מנע התפתחות גידול והפחית את נדידת MDSC; עם זאת, זה לא היה מרפא. החוקרים עודדו לפתח שילוב המכוון ל-41BB, LAG3 ו-CXCR2.
שילוב משולש זה הביא לרגרסיה מלאה של הגידול ושיפור ההישרדות הכוללת ב-90% מהמודלים הפרה-קליניים. במודל מעבדה מחמיר יותר המפתח מספר רב של גידולים שנוצרים באופן ספונטני עם עמידות גבוהה יותר לטיפול, השילוב השיג רגרסיה מלאה של הגידול בלמעלה מ-20% מהמקרים.
הסופר המקביל רונלד דפיניו, MD, פרופסור לביולוגיה של סרטן, אמר, "אלה תוצאות מעודדות, במיוחד בהתחשב בהיעדר אפשרויות אימונותרפיה יעילות בסרטן הלבלב. על ידי מיקוד של מנגנונים סינרגטיים מרובים שמפריעים ל תגובה חיסונית, נוכל לתת לתאי T הזדמנות לחימה לתקוף את הגידולים האלה. כמובן, אנחנו עדיין צריכים לראות כיצד השילוב הזה מתורגם למשטר בטוח ויעיל במרפאה, ואנו מזמינים חוקרים אחרים להתבסס על תוצאות אלו. אנו אופטימיים שסרטן הלבלב, ובתקווה סרטן לא-אימונוגני אחרים, יכולים בסופו של דבר להפוך לפגיעים לאימונותרפיה משולבת".
עיון ביומן:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, et al. התמקדות בנקודות ביקורת של תאי T 41BB ו-LAG3 ותאי מיאלואיד CXCR1/CXCR2 גורמת לחסינות אנטי-גידולית ולתגובה עמידה בסרטן הלבלב. סרטן הטבע, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
