טיפול גנטי CRISPR חד-פעמי ישאף למנוע התקפי לב

בעוד כמה חודשים, ניסוי קליני נועז עשוי להפחית באופן מהותי את הסיכון להתקף לב אצל האנשים הפגיעים ביותר. אם הכל ילך כשורה, זה ייקח רק זריקה אחת.

זו לא זריקה רגילה. המשפט, בראשות Verve Therapeutics, חברת ביוטכנולוגיה שבסיסה במסצ'וסטס, תהיה אחת הראשונות לבדוק עורכי בסיס גנטי ישירות בתוך גוף האדם. גרסה של כלי עריכת הגנים CRISPR-Cas9, עורכי בסיס זינקו לכוכב כאשר הראשון הציג על יעילותם בהחלפת אותיות גנטיות בודדות מבלי לשבור גדילי DNA עדינים. כי זה בטוח יותר מהגרסה הקלאסית של CRISPR, הכלי החדש הצית תקווה שיוכל לשמש לטיפול במחלות גנטיות.

מנכ"ל Verve, ד"ר Sekar Kathiresan, לקח לתשומת ליבו. קרדיולוג מאוניברסיטת הרווארד, קתרסן תהה אם עריכה בסיסית יכולה לעזור לפתור את אחד הרוצחים העיקריים של זמננו: התקפי לב. זה נראה מקרה המבחן המושלם. אנו מכירים גורם מרכזי אחד להתקפי לב - רמות כולסטרול גבוהות, במיוחד גרסה הנקראת LDL-C (כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה). אנחנו גם מכירים כמה גנים עיקריים השולטים ברמתו. והכי חשוב - אנו מכירים את החלפת אותיות ה-DNA שיכולה, בתיאוריה, להוריד באופן דרסטי את ה-LDL-C ובתמורה להצניע את הסיכון להתקפי לב.

יש רק בעיה אחת: אנחנו לא יודעים איך עורכים בסיסיים יתנהגו בתוך גוף אנושי חי.

ריקוד הכולסטרול

LDL-C הוא כמו חתיכת מסטיק שומנית עם מעט חלבון מעורבב. בדרך כלל הוא מתערבל בדם, ובסופו של דבר נמשך לתוך תאים ב"ספינות" דמויות בועות ונאכל בתא מלא חומצה (כן , ביולוגיה של התא היא מוזרה להפליא). Voilá - בזרם הדם יש פחות חומר שומני.

כדי שזה יקרה, LDL-C צריך לעגון לתא. נקודת העגינה נקראת כיאה LDLR, עם "R" לקולטן. כמו חצר שילוח יעילה, התא שולט בכמה רציפים זמינים בהתאם לרמת ה-LDL-C. אם אין מספיק כולסטרול, התא מכוון "מטפל", PCSK9, להרוס את הרציפים.

אבל PCSK9 יכול להתלהב מדי לפעמים. ללא מספר מספיק של רציפים, ל-LDL-C אין מה לתפוס והוא מצטבר בתוך זרם הדם. בסופו של דבר הוא נצמד לדפנות כלי הדם ובונה קרום מגעיל, מצמצם את תשתית אספקת הדם ומגביר את הסיכון להתקף לב או שבץ. התהליך כולו נכנס להילוך גבוה בהיפרכולסטרולמיה משפחתית (HeFH), כאשר שינויים באותיות DNA ב-PCSK9 מגבירים אותו, בתורם מזנקים את הכולסטרול - לעתים קרובות לרמה מסכנת חיים.

PCSK9 נמצא על הכוונת של מדענים במשך עשרות שנים. סטטינים הם בחירה פופולרית, אבל הם מכוונים רק לתסמין - כולסטרול גבוה - מבלי להתמודד עם הבעיה הגנטית הבסיסית. מספר תרופות, כגון נוגדנים המעכבים את פעולתו, אושרו על ידי ה-FDA בשנת 2015. אפשרות נוספת לסגור את ביטוי הגנים היא RNA מפריע קטן, שיצא לשוק בשנת 2021. עם זאת שני הטיפולים דורשים זריקות תכופות- חלקם במשרדו של הרופא - מה שהופך אותם למאבק לכל החיים. הם גם לא מיועדים לאוכלוסייה הגדולה יותר של אנשים עם סיכון להתקף לב.

במקום השקעה לכל החיים, האם יש דרך ללכת על זריקה אחת ולגרום למחלות לב?

הצלחה פרימטים

בשנת 2021, Kathiresan עשה מהלך קיצוני: תשכחו מטיפולים חולפים - בואו נכוון את המקור.

הצוות שלו התבסס על עורכי הבסיס של CRISPR עבודה קודמת בעכברים והראה כי זריקה בודדת של עורך בסיס, המכונה ABE8.8, יכולה להפחית גם את רמות הכולסטרול PCSK9 וגם ה-LDL בקופי מקוק בריאים.

הטיפול הוא יצירת אומנות. הוא מכיל שני רכיבים המסונתזים בקלות ובזול: mRNA שיוצר את עורך הבסיס בתוך הגוף, ו-RNA מנחה (gRNA) כדי לכוון את עורך הבסיס למקום ה-DNA הנכון. לאחר מכן הרכיבים הוכנסו בתוך ננו-חלקיק שומני - בעצם, בועה שומנית - והוחדרו לזרם הדם של קופים.

בניגוד לטיפולי CRISPR קלאסיים, שבדרך כלל דורשים וירוס לטרמפ, חלקיקי שומנים בטוחים הרבה יותר בכך שהם אינם נושאים את הסיכון להשתלב בגנום. הם גם נקלטים בקלות על ידי הכבד. כמקור עיקרי למטבוליזם של כולסטרול, הכבד הוא המועמד המושלם לבדיקת עורך הגנים ומנגנון הלידה.

עם עירוי אחד בלבד, לטיפול היה תדירות של 63 אחוז בעריכת הגן PCSK9. לאחר שבועיים, רמות הכולסטרול של הקופים ירדו ביותר ממחצית. זה לא רק בליפ, אלא סייג: לאחר שמונה חודשים, לקופים היו רק 10 אחוזים מרמות ה-PCSK9 הקודמות שלהם וכולסטרול נמוך באופן עקבי. ביופסיות ובדיקות דם גם הראו שהקופים חוו מעט תופעות לוואי.

גם עורך הגנים היה ספציפי להחריד. במסך אחד, רק אתר DNA אחד צץ לעריכה מחוץ למטרה. עם זאת, האתר עשוי להיות ספציפי לקוף, ומעולם לא סומן כבעיה בבדיקות עם תאי כבד אנושיים.

זוהי דוגמה מרגשת ל"פוטנציאל הטיפולי האדיר של עריכת בסיס CRISPR," אמר ד"ר אווה ואן רויג' ממכון הוברכט בהולנד, שלא הייתה מעורבת במחקר, באותה עת. "כמובן, יש לטפל בחששות לגבי מוטציות מחוץ למטרה, אימונוגניות ומיקוד לאיברים. למרות זאת, עם ההתקדמות המהירה במערכות מבוססות CRISPR, נראה שזה רק עניין של זמן עד שהיתרונות של עריכת גנום מדויקת יעלו על החסרונות במעבר לתרגום קליני".

משמרת פרדיגמה

עריכה ישירה של גנים בתוך גוף האדם כדי למנוע התקפי לב עשויה להיראות קיצונית. אבל לצוות יש סיבה להמשיך באסטרטגיית "יחיד ועשה".

לסוג העיקרי של תאי הכבד יש חיים ארוכים יחסית. המשמעות היא ש"מתן חד פעמי של רכיבי עריכת גנים לעיכוב קבוע של תפקוד PCSK9 בכבד עשוי להיות אפקטיבי במשך עשרות שנים, לשפר את איכות החיים ולהפחית את עלויות שירותי הבריאות." אמר ואן רויג'.

Verve היא לא החברה היחידה שמסתכלת על שינוי פרדיגמה למחלות לב. מחקר נוסף במקביל, בראשות ד"ר ג'רלד שואנק מאוניברסיטת ציריך, נקטה גישת עריכת בסיס CRISPR דומה ומצאה ירידה של 26 אחוז ברמות PCSK9 חודש לאחר מכן, שעלתה ביעילות לאחר מנה שנייה. עוד מחקר אחד מיקוד PCSK9 נקט במסלול אחר עם אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס (ASO), מחרוזת של אותיות DNA שחוסמות גן. כאן, הטיפול נבלע דרך הפה ולא הוזרק, עם שיעורי כיבוי של PCSK9.

עבור Verve, הרבה מונח על הניסוי הקליני, שאמור להתקיים בניו זילנד באמצע 2022. אם תצליח, זו תהיה הגיחה הראשונה של שימוש בעורכי בסיס ישירות בתוך הגוף, ופתרון פוטנציאלי קבוע לניהול התקפי לב. כדי להתחיל, הניסוי יגייס רק אנשים עם HeFH, ההפרעה הגנטית שגורמת לרמות גבוהות ביותר של כולסטרול. השלב הראשון מתמקד בעיקר בבטיחות, אם כי שיפורים - אם בכלל - עשויים להופיע גם לאחר ניתוח. Verve מצפה לתוצאות ראשוניות בסביבות 2023. בינתיים, החברה מבקשת גם מבריטניה ומארה"ב לקבל אור ירוק לניסוי הקליני.

לחברה יש מאבק. למרות שהוא נחשב בטוח בניסויים פרה-קליניים בעכברים ובקופים, המערכת החיסונית האנושית עדיין עלולה לתקוף את רכב הלידה. הטיפול עשוי גם להתמודד עם חוסר רצון מהמטופלים מכיוון שהוא עורך ישירות את הגנום. טיפול ארוך טווח ותופעות הלוואי נותרו לא ידועות. ולבסוף, עלות הטיפול-מוערך ב-50,000 עד 200,000 דולר- יהפוך את זה לבלתי ניתן להשגה עבור חלק. סטטינים, למשל, יכולים להיות נמוכים עד 29 דולרים בחודש, אבל כן דורש טיפול ארוך טווח.

Verve כבר מסתכל על העתיד. "תחילה נתמקד במבוגרים עם מחלת לב וכלי דם טרשתית מסכנת חיים (ASCVD) ולאחר מכן נתרחב לאוכלוסיות חולים רחבות יותר עם מחלה", הם אמר.

בינתיים, הציוד המשפטי וההחזר צריך לפעול. לדר. כהן פאולוסמה ופיטר בוסמה באוניברסיטת אמסטרדם, אשר הגיב בעבר על מחקרי הקופים, "להפוך את הטיפולים שמשנים את החיים האלה לזמינים למטופלים בעתיד הקרוב היא משימה של רגולטורים, חברות ביטוח בריאות וממשלות. לאור קצב ההתפתחויות הטכניות המרגשות הללו, יהיה מאתגר עבור כולם לעמוד בקצב".

תמונת אשראי: ג'וליגון / Shutterstock.com

• Coinsmart. בורסת הביטקוין והקריפטו הטובה באירופה.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. ידע מוגבר. גישה חופשית.
• CryptoHawk. רדאר אלטקוין. ניסיון חינם.
• מקור: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/