האם נוכל לעצור את הלב מלהזדקן? מחקר גנטי מפורסם זה הוא התחלה

לבבות לא נועדו להישבר. אבל עם הגיל, זה קורה. אפילו עם תזונה בריאה ופעילות גופנית, ככל שהגיל שלנו מתגבר לאט, כך עולה הסיכון לסתימת עורקים, כלי דם שבירים, ובסופו של דבר אי ספיקת לב.

למה?

מדענים ביקשו זה זמן רב לפענח את המסתורין של האופן שבו הזדקנות קשורה לסיכון מוגבר למחלות לב, הרוצח העיקרי של זמננו. זו בעיה קשה: היבטים ביולוגיים רבים, המשתרעים על פני הטבע ועד לטיפוח, יכולים להשפיע בעדינות על בריאות הלב. כדי לפתור את התעלומה, כמה ניסויים נמשכו למעלה מחצי מאה והגיעו למאות אלפי אנשים.

החדשות הטובות? יש לנו רמזים. עם הגיל, תאי הלב משנים באופן דרסטי את תפקודם, ובסופו של דבר נאבקים להתכווץ ולהשתחרר. מחקר חדש פורסם ב הזדקנות טבע הסתכל עמוק לתוך הקוד הגנטי כדי לפענח מדוע זה קורה.

החל מתריסר מתנדבים בני 0 עד 82 שנים, הצוות רצף את כל הגנום של 56 תאי שריר לב, או קרדיומיוציטים. התוצאה היא ציור הנוף הראשון של שינויים גנטיים בלב המזדקן. ככל שאנו מתבגרים, הלב מקבל מכה כפולה ברמת ה-DNA. הקוד הגנטי של התאים מתפרק פיזית, בעוד יכולתם לתקן DNA נשחקת.

זו הפתעה עצומה. כמו תאי מוח, קרדיומיוציטים הם הסוף הביולוגי, בכך שהם אינם יכולים עוד להתחלק לצאצאים חדשים וצעירים יותר. לסוגי תאים אלה יש בדרך כלל "שריון" מגן, בכך שהם פחות רגישים למוטציות.

לא כך לגבי קרדיומיוציטים. בהשוואה לנוירונים, התאים צוברים במהירות פגיעה ב-DNA עם הגיל, ובקצב מהיר פי שלושה, למרות הנוירונים שהם סוג מאוד מורכב ועדין במיוחד של תאים.

"ככל שאתה מזדקן ומקבל יותר מוטציות, אתה מוסיף תופעות מזיקות שעלולות לדחוף את הלב מעבר לנקודת מפנה למחלה," אמר מחבר המחקר ד"ר מינג הוי צ'ן, קרדיולוג בבית החולים לילדים בבוסטון. "זה עלול להגיע לנקודה שבה כל כך הרבה DNA ניזוק שהלב כבר לא יכול לפעום טוב."

התוצאות נותנות לנו מבט ממעוף הציפור על הלב המזדקן. כמו פאזל, הם "מספקים פרדיגמה להבין את השפעת ההזדקנות על תפקוד לקוי של הלב", כתבו המחברים.

תן ללב שלך הפסקה

קרדיומיוציטים הם יצורים קשוחים. תארו לעצמכם משאבה שמשפריץ את הכמות הנכונה של דם באופן אוטומטי ואמין, בלחץ הגיוני, כדי להשקות את כל גופכם בחומרים מזינים. אם עשית כל סוג של עבודת אינסטלציה, זה קשה. עם זאת, התאים האלה עובדים בסנכרון, לרוב ללא שיהוקים, במשך כל חייך. זה איזון עדין: לחץ או מהירות מועטים מדי מונעים מהמוח שלך וגפיים אחרים מדם. יותר מדי, וזה כמו להשפריץ צינור גינה גדול של נוזלים, בלחץ גבוה, לתוך עשב זעיר הנובט בסיר פתיחה.

כמו צינור גומי לגינה, קרדיומיוציטים נשחקים עם הגיל. רוב מקרי אי ספיקת הלב קורים אצל אנשים מעל גיל 65, גם כשהם בריאים יחסית - כלומר ללא כולסטרול גבוה בדם, לחץ דם או כל גורמי סיכון נפוצים אחרים. אבל לא כולם.

"חלק מהאנשים בסיכון נמוך או בינוני בהתבסס על גורמי סיכון מסורתיים עדיין חווים מחלות לב, מה שמצביע על כך שגורמים נוספים, לא מזוהים עשויים להיות חשובים", כתבו המחברים. מה עוד גורם למחלות לב באוכלוסייה המבוגרת?

שחרר את שרשרת ה-DNA של הלב שלי

בהתמודדות עם השאלה, הצוות פנה לכלי גנטי רב עוצמה: רצף תא בודד, אשר מתמלל את שרשרת ה-DNA של כל תא מנותח. הטכניקה לוכדת אינדיבידואליות - למשל, שינויים גנטיים ואחרים - שאחרת היו מעורפלים אם מנתחים וממציינים מאות תאים בו-זמנית.

המגוון של הגנום של התא עמד בראש ובראשונה בתכנון המחקר. "זו הפעם הראשונה שבה נבדקו מוטציות סומטיות בלב האדם ברמה של תא בודד", אמר מחבר המחקר ד"ר סנגיטה צ'ודהורי.

הצוות חידד כיצד חתימת ה-DNA של תאי הלב משתנה עם הגיל. סוגים אלה של מוטציות מכונים "מוטציות סומטיות" מכיוון שלא ניתן להעביר אותן לדור הבא.

לא כל התאים בנויים אותו הדבר. חלקם, כמו תאי כבד, יכולים להתמודד עם כמות טובה של נזק ולחדש את עצמם. אחרים, כמו קרדיומיוציטים, אינם יכולים עוד להתחלק, וצריכים לקחת כל נזק ל-DNA בעצמם. עם הגיל, תאים אלו יכולים לצבור מוטציות גנטיות. הם מסובכים: לרובם אין השפעות ברורות, אבל חלקם, כמו נבל סרט אימה, יכולים לגרום לתאים להפוך לסרטניים, או אפילו להרוג אותם. מוטציות אלו נקשרו בעבר למחלת עורקים כליליים, גורם מרכזי לבעיות לב עם הגיל.

בניסיון ללכוד חתימות מוטציות המובילות למחלות לב, הצוות צלל עמוק לתוך הגנים של לבבות שנתרמו מאנשים המתפרשים מינקות ועד קשישים. בבידוד הגרעינים - המבנה העגול דמוי זרעי משמש שמכיל DNA - הם העריכו את השיטה שלהם ולאחר מכן השוו רצפים גנטיים משלוש קבוצות גיל שונות.

הם התמקדו בהבדל עיקרי אחד: מוטציות חד-נוקלאוטידיות (נקראות גם פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים, או SNP). השינויים האלה פשוטים: הם החלפה של אות בודדת בגנום ולא, למשל, חלק שלם הפוך או משוכפל. SNPs, כאשר הם מוערכים כמכלול, מכילים שפע של מידע. הם הצורה הנפוצה ביותר של מוטציות סומטיות.

כמו סיכות המסמנות מסעות על מפת עולם, עם מספיק מוטציות SNP, אפשר לבנות "מפה" שלמה, או חתימה, המקשרת לתהליכים או מחלות ביולוגיות ספציפיות. לדוגמה, יש מפה לשינויים תאיים הקשורים לעישון טבק או בעיות בתיקון DNA.

"הבנת החתימות המוטציוניות ומנגנון היווצרותן עשויה להוביל אותנו לגלות את המנגנון של נזק ל-DNA והתקדמות המחלה בלב המזדקן", אמרו המחברים.

לאחר רצף של כמעט 60 דגימות, הצוות עבד על אלגוריתם לניתוח הנתונים, והשווה אותם למסד נתונים של חתימות סרטן ידוע בשם COSMIC. עריכות ה-DNA גדלו עם הגיל, כאשר סוגי המוטציות מתאימים לארבעה סוגים שונים של חתימות. חתימה A, למשל, החליפה את אותיות ה-DNA C ו-T. למרות שזה אולי לא נשמע הרבה, תארו לעצמכם להחליף את כל ה-Cs במאמר זה ב-Ts, או להיפך - היא תפרק את כל הטקסט.

בהסתכלות נוספת על הבסיס המולקולרי של החתימות, הצוות מצא אשם פוטנציאלי אחד להזדקנות הלב ולחוסר תפקוד: מתח חמצוני. תוצר לוואי מצער של חילוף החומרים התקין של התא, מולקולות אלו פועלות כמו כדורי תותח קטנים, זורעים הרס בתוך התאים, ה-DNA והממברנות שלהם. בעוד שלתאים צעירים יותר יש בדרך כלל דרך להדוף את ההתקפות המרושעות, למבוגרים יותר מאבדים בהדרגה את היכולת הזו. התוצאה לא יפה. תאי לב, למשל, עלולים בסופו של דבר לקבל אותיות DNA פגומות ובמקביל ייהרס מנגנון תיקון הגנום שלהם.

במובן מסוים, זה לא כל כך מפתיע, אמר חן. "מכיוון שהלב תמיד פועם, הוא משתמש בהרבה אנרגיה", מה שמייצר כימיקלים שעלולים לפגוע ב-DNA. מה שהגיע כהלם היה היכולת המיוחדת של הלב להדוף את הנזק. לקרדיומיוציטים יש את הכוח להכפיל את הכרומוזומים שלהם, לחצץ נגד התקפות בלתי פוסקות על ה-DNA שלהם.

לעת עתה, המחקר רק מראה שמוטציות סומטיות עולות עם הגיל, מה שמתאם עם תאי לב פגומים. האם החלפת אותיות DNA לגרום פציעות לב נותרו לקבוע. אבל המחקר הוא ראשון לניתוח מחלות לב ברמה של תא בודד בקנה מידה גדול. זה כמו לעבור ממשקפת חובבים לטלסקופ החלל ג'יימס ווב - כעת נוכל לנתח כל תא בודד, כמו כוכב בשמים, על ידי ניתוח ה-DNA שלו בתוך לב מזדקן.

מלבד קרדיומיוציטים, "אנחנו גם רוצים להסתכל על סוגי תאים שונים בלב", אמר צ'ודהורי. "נגענו רק בקצה הקרחון."

תמונת אשראי: AnaitSmi / Shutterstock.com