אחת השאלות ארוכות השנים בביולוגיה היא כיצד יצור חי שמתחיל כגוש עוברי של תאים אחידים הופך עם הזמן לאורגניזם בעל רקמות מגוונות, שלכל אחת מהן הדפוס והמאפיינים הייחודיים לה. התשובה תסביר כיצד נמר מקבל את הכתמים שלו, זברה מקבל את הפסים שלו, עצים מקבלים את הענפים שלהם ועוד הרבה תעלומות של התפתחות דפוסים בביולוגיה. במשך יותר מחצי מאה, ההסבר המועדף היה דגם אלגנטי מבוסס על איתות כימי שהוצע על ידי המתמטיקאי אלן טיורינג, שהיה לו הצלחות רבות.
אבל מספר הולך וגדל של מדענים חושדים שהתאוריה של טיורינג היא רק חלק מהסיפור. "לדעתי היינו עיוורים עד כמה זה צריך להיות מיושם רק בגלל היופי שלו," אמר איימי שייר, ביולוג התפתחותי באוניברסיטת רוקפלר. לדעתה, כוחות פיסיים של התכווצות ודחיסה הפועלים על תאים כשהם גדלים ומתחלקים יכולים לשחק תפקיד מרכזי.
ועכשיו יש לה הוכחות לכך. ב מאמר שפורסם ב תא במאי, שייר, הסופר הבכיר שלה ועמיתתה הביולוג ההתפתחותי אלן רודריגס ועמיתיהם הראו שכוחות מכניים יכולים לגרום לעור עוף עוברי ליצור זקיקים לגידול נוצות. כשם שמתח פני השטח יכול למשוך מים לתוך חרוזים כדוריים על משטח זכוכית, כך גם המתחים הפיזיים בתוך העובר יכולים ליצור דפוסים המנחים צמיחה ופעילות גנים ברקמות מתפתחות.
כאשר אורגניזם גדל ומתפתח, התאים ברקמותיו מושכים ודוחפים זה את זה ועל פיגום החלבון התומך (מטריקס חוץ-תאי) אליו הם קשורים באופן סבוך. כמה חוקרים חשדו כי כוחות אלה, יחד עם שינויים ב לחץ ונוקשות של התאים, עשוי לכוון את היווצרותם של דפוסים מסובכים. אולם עד כה, אף מחקר לא הצליח להפריד בין השפעת הכוחות הפיזיקליים הללו מהתבשיל הכימי שבו הם מתבשלים.
שולפים תבנית
במעבדת המורפוגנזה באוניברסיטת רוקפלר שהם מובילים במשותף, שייר ורודריגס הסירו את העור מעובר של תרנגולת ופירקו את הרקמה כדי לפרק את התאים. אחר כך הניחו טיפה מהתמיסה הסלולרית לתוך צלחת פטרי והניחו לה לגדול בתרבית. הם צפו איך תאי העור מתארגנים בעצמם לטבעת על רצפת המנה - כמו גרסה דו-ממדית של כדור התאים שהעובר הופך בדרך כלל. בפעימה והתכווצות, התאים משכו סיבי קולגן במטריקס החוץ-תאי שהם הרכיבו סביב עצמם. במשך 2 שעות, הסיבים הסתובבו בהדרגה, התלכדו יחד ואז דחקו זה את זה, ויצרו צרורות של תאים שיהפכו לזקיקי נוצות.
"זו הייתה מערך ניסוי כל כך נקי ופשוט, שבו ניתן היה לראות דפוס יפהפה יוצא ולשלוט בו באופן כמותי", אמר בריאן קאמלי, ביופיזיקאי מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס שלא היה מעורב במחקר.
מאוחר יותר, על ידי התאמת קצב התכווצות התא ומשתנים נוספים, הראו החוקרים כי מתח פיזי במסה העוברית השפיע ישירות על הדפוס. "אני חושב שההפתעה הגדולה ביותר הייתה האופן שבו התאים יצרו אינטראקציה עם המטריצה החוץ-תאית בצורה מאוד דינמית זו, על מנת ליצור את הדפוסים הללו", אמר רודריגס. "הבנו שזה ריקוד הדדי בין השניים".
"זה מצביע על כך שהתכווצות יכולה להספיק כדי להניע את היווצרות הדפוס", אמר קאמלי. "זה יצירה חיונית חדשה באמת."
מכניקה ראשית, גנים מאוחר יותר?
המתמטיקאי ד'ארסי וונטוורת' תומפסון הציע שכוחות פיזיקליים עשויים לכוון את ההתפתחות כל הדרך חזרה בשנת 1917. בספרו על צמיחה וצורה, תיאר תומפסון כיצד כוחות פיתול שולטים ביצירת קרן ושיניים, כיצד ביצים ומבנים חלולים אחרים צצים, ואפילו את קווי הדמיון בין מדוזה לטיפות נוזל.
אבל רעיונותיו של תומפסון הוסרו מאוחר יותר על ידי ההסבר של טיורינג, שהתחבר ביתר קלות להבנה המתהווה של גנים. במאמר מ-1952, "הבסיס הכימי של מורפוגנזה", שפורסם שנתיים לפני מותו, הציע טיורינג שדפוסים כמו כתמים, פסים ואפילו צורות מפוסלות של עצמות בשלד היו תוצאה של שיפוע מתערבל של כימיקלים הנקראים מורפוגנים. קיימו אינטראקציה זה עם זה כשהם התפזרו בצורה לא אחידה בכל התאים. כשהם פועלים כתוכנית מולקולרית, המורפוגנים יפעילו תוכניות גנטיות שגרמו לאצבעות, שורות של שיניים או חלקים אחרים להתפתח.
התיאוריה של טיורינג הייתה אהובה בקרב ביולוגים בשל פשטותה, ועד מהרה היא הפכה לעיקרון ליבה של הביולוגיה ההתפתחותית. "יש עדיין השקפה מולקולרית וגנטית חזקה על רוב מנגנוני הביולוגיה", אמר רודריגס.
אבל משהו היה חסר בפתרון הזה. אם מורפוגנים כימיים מניעים את ההתפתחות, אמר שייר, אז מדענים צריכים להיות מסוגלים להראות שאחד קודם לשני - קודם כל מגיעים הכימיקלים, ואז הדפוס.
היא ורודריגס מעולם לא הצליחו להראות זאת במעבדה. בשנת 2017, הם לקחו פרוסות קטנות של עור עוברי עוף וצפו מקרוב כיצד הרקמה התקבצה לקראת יצירת זקיק. בינתיים, הם עקבו אחר ההפעלה של הגנים המעורבים ביצירת זקיקים. מה שהם מצאו זה שביטוי גנים התרחש בערך באותו זמן שבו התאים התקבצו - אבל לא לפני כן.
"במקום 'תחילה ביטוי גנים, ואז מכניקה אחר כך', זה היה כאילו המכניקה יצרה את הצורות האלה", אמר שייר. מאוחר יותר, הם הראו שאפילו הסרת חלק מהכימיקלים המווסתים גנים לא שיבשה את התהליך. "זה פתח דלת לומר, 'היי, אולי משהו אחר קורה כאן'", אמרה.
החומר הרך הפעיל של הביולוגיה
שייר ורודריגס מקווים שעבודתם והחקירות העתידיות שלהם יסייעו להבהיר את תפקידה של הפיזיקה ומשחק הגומלין שלה עם כימיקלים וגנים במהלך הפיתוח.
"אנחנו מבינים שכל ביטוי הגנים המולקולרי, האיתות והייצור של כוחות בתנועת תאים פשוט קשורים זה לזה באופן בלתי נפרד", אמר אדווין מונרו, ביולוג מולקולרי מאוניברסיטת שיקגו שלא היה מעורב במחקר.
מונרו חושב שהתפקיד של המטריצה החוץ-תאית חשוב יותר ממה שמדענים מבינים כיום, אם כי ההכרה בתפקידה המרכזי יותר בפיתוח הולכת וגוברת. מחקרים עדכניים קשרו כוחות במטריקס החוץ-תאי להתפתחות של ביצי זבוב פירות, למשל.
רודריגס הסכים. "זה כאילו התאים והמטריצה החוץ-תאית יוצרים חומר בפני עצמו", אמר. הוא מתאר את הצימוד הזה של תאים מתכווצים ומטריצה חוץ-תאית כ"חומר רך פעיל" וחושב שהוא מצביע על דרך חשיבה חדשה על ויסות ההתפתחות העוברית המתרחשת באמצעות כוחות חוץ-תאיים. בעבודה עתידית, הוא ושייר מקווים להבהיר פרטים נוספים על כוחות פיזיים בפיתוח ולמזג אותם עם ההשקפה המולקולרית.
"פעם חשבנו שאם רק נלמד את הגנום עם יותר ויותר עומק וקפדנות, כל זה יהיה ברור", אמר שייר, אבל "ייתכן שהתשובות לשאלות החשובות לא יהיו ברמת הגנום". פעם נדמה היה שהחלטות התפתחותיות התקבלו דרך משחק הגומלין של גנים ותוצרים שלהם בתוך התאים, אבל האמת המתהווה היא ש"קבלת ההחלטות יכולה להתרחש מחוץ לתא, דרך האינטראקציות הפיזיות של תאים זה עם זה".
