ההבנה שלנו לגבי פעולתו הפנימית של המוח האנושי מעכבת זה מכבר על ידי הקושי המעשי והמוסרי של צפייה בתאי עצב אנושיים מתפתחים, מתחברים ומקיימים אינטראקציה. היום, ב מחקר חדש פורסם ב טבע, מדעני מוח מאוניברסיטת סטנפורד בראשות סרג'יו פאשקה מדווחים שהם מצאו דרך חדשה לחקור נוירונים אנושיים - על ידי השתלת רקמה דמוית מוח אנושית בחולדות בנות ימים בלבד, כשהמוח שלהן עדיין לא נוצר במלואו. החוקרים מראים כי נוירונים אנושיים ותאי מוח אחרים יכולים לגדול ולשלב את עצמם במוחו של החולדה, ולהיות חלק מהמעגל העצבי הפונקציונלי המעבד תחושות ושולט בהיבטים של התנהגויות.
באמצעות טכניקה זו, מדענים צריכים להיות מסוגלים ליצור מודלים חיים חדשים עבור מגוון רחב של הפרעות נוירו-התפתחותיות, כולל לפחות צורות מסוימות של הפרעות בספקטרום האוטיסטי. המודלים יהיו מעשיים לא פחות למחקרי מעבדה נוירו-מדעית כמו מודלים נוכחיים של בעלי חיים, אבל יהיו יציבות טובות יותר להפרעות אנושיות מכיוון שהם יהיו מורכבים מתאי אנוש אמיתיים במעגלים עצביים פונקציונליים. הם יכולים להיות מטרות אידיאליות עבור כלים מודרניים למדעי המוח שהם פולשניים מכדי להשתמש בהם במוחות אנושיים אמיתיים.
"גישה זו מהווה צעד קדימה עבור התחום ומציעה דרך חדשה להבין הפרעות בתפקוד הנוירוני,"אמר מדליין לנקסטר, מדען מוח במעבדת MRC לביולוגיה מולקולרית בקיימברידג', בריטניה, שלא היה מעורב בעבודה.
העבודה גם מסמנת פרק חדש ומרגש בשימוש באורגנואידים עצביים. לפני כמעט 15 שנה גילו ביולוגים שתאי גזע אנושיים יכולים להתארגן בעצמם ולגדול לכדורים קטנים המכילים סוגים שונים של תאים ודומים לרקמת מוח. האורגנואידים הללו פתחו צוהר חדש לפעילותם של תאי המוח, אך לנוף יש גבולות. בעוד נוירונים בצלחת יכולים להתחבר זה לזה ולתקשר חשמלית, הם לא יכולים ליצור מעגלים פונקציונליים באמת או להשיג את מלוא הצמיחה והיכולת החישובית של נוירונים בריאים בסביבתם הטבעית, המוח.
עבודה חלוצית על ידי קבוצות מחקר שונות הוכיחו לפני שנים שניתן להחדיר אורגנואידים במוח האנושי למוחם של חולדות בוגרות ולשרוד. אבל המחקר החדש מראה לראשונה שהמוח המתפתח של חולדה שזה עתה נולד יקבל נוירונים אנושיים ויאפשר להם להתבגר, תוך כדי שילובם במעגלים מקומיים המסוגלים להניע את התנהגות החולדה.
Paşca ציין כי יש "אלף סיבות להאמין שזה לא יעבוד", לאור ההבדלים הדרסטיים כיצד ומתי מתפתחות מערכות העצבים של שני המינים. ובכל זאת זה כן עבד, כשהתאים האנושיים מצאו את הרמזים הדרושים להם כדי ליצור קשרים חיוניים.
"זהו מחקר נחוץ ואלגנטי שמנווט את התחום בכיוון הנכון של חיפוש אחר גישות לקידום הרלוונטיות הפיזיולוגית של אורגני המוח האנושי למודל של שלבים מאוחרים יותר של התפתחות המוח האנושי", אמר. ג'ורג'יה קוואדראטו, מדען מוח באוניברסיטת דרום קליפורניה.
הבנת התהליכים התאיים והמולקולריים שמשתבשים בנוירונים ומובילים להפרעות מוחיות תמיד הייתה המוטיבציה של פאשקה. [הערת העורך: ראה את ראיון מלווה עם Paşca על חייו, הקריירה והמניעים לעבודתו.] מכיוון שהפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות רבות משתרשות במוח במהלך ההתפתחות - למרות שהתסמינים עשויים להופיע רק שנים מאוחר יותר - הצפייה כיצד נוירונים מתפתחים נראתה כמו הדרך הטובה ביותר למלא את החללים בהבנתנו. זו הסיבה שמטרתו של פשקה להשתיל אורגנואידים במוח האנושי בחולדות שזה עתה נולדו מאז שהחל לעבוד עם נוירונים בצלחת לפני 13 שנים.
בעבודה החדשה - שבראשה עמדו גם הקולגות של פשקה בסטנפורד פליסיטי גור, קווין קלי ועומר רווח (כיום באוניברסיטה העברית בירושלים) - הצוות החדיר אורגנואידים של מוח אנושי בקליפת המוח לקליפת המוח הסומטוסנסורית של גורי חולדות צעירים מאוד, לפני שמעגל המוח של הגורים הוקם במלואו. זה נתן לנוירונים האנושיים הזדמנות לקבל חיבורים ארוכי טווח מאזור מפתח שמעבד מידע חושי נכנס. אחר כך המתינו החוקרים לראות אם האורגנואיד יגדל בהתאמה עם שאר המוח המתפתח של החולדה.
"גילינו שאם נכניס את האורגנואיד באותו שלב מוקדם... הוא גדל עד פי תשעה ממה שהיה בתחילה במשך תקופה של ארבעה או חמישה חודשים", אמר פאשקה. זה תורגם לאזור של רקמת מוח דמוית אדם שכיסה כשליש מאחת מהמיספרות המוח של החולדה.
אבל למרות שהנוירונים האנושיים נשארו יחד באזור קליפת המוח שבו הונחו בניתוח, החוקרים הוכיחו שהם הפכו לחלקים פעילים של המעגל העצבי שהושחל עמוק בתוך המוח של החולדה. רוב הנוירונים האנושיים שהושתלו החלו להגיב לתחושות מגע משפם של החולדה: כאשר נשיפות אוויר הופנו אל השפם, הנוירונים האנושיים הפכו פעילים יותר חשמלית.
מפתיע אפילו יותר, זרימת האותות העצביים יכולה לרוץ גם בכיוון השני ולהשפיע על ההתנהגות. כאשר נוירונים אנושיים עוררו באור כחול (באמצעות טכניקה הנקראת אופטוגנטיקה), זה גרם להתנהגות מותנית אצל החולדות שגרמה להם לחפש פרס על ידי ללקק לעתים קרובות יותר על בקבוק מים.
"זה אומר שלמעשה שילבנו תאים אנושיים במעגלים", אמר Paşca. "זה לא משנה את המעגלים. ... זה רק שתאים אנושיים הם עכשיו חלק מזה."
התאים המושתלים לא חיקו בצורה מושלמת רקמת מוח אנושית בסביבה החדשה שלהם. לדוגמה, הם לא התארגנו לאותו מבנה רב-שכבתי שנראה בקליפת המוח האנושית. (הם גם לא עקבו אחר ההובלה של נוירוני חולדה שמסביב ויצרו את העמודים דמויי החבית האופייניים לקליפת המוח הסומטו-סנסורית של החולדה.) אבל הנוירונים המושתלים הבודדים שמרו על רבות מהתכונות החשמליות והמבניות האנושיות הרגילות.
התאים ניצלו יתרון מרכזי אחד של היותם בתוך מוח: הם התחברו בהצלחה למערכת כלי הדם של מוח החולדות, ואפשרו לכלי דם לחדור לרקמה כדי לספק חמצן והורמונים. היעדר אספקת דם נחשב לסיבה העיקרית לכך שנוירונים אנושיים הגדלים בצלחת לא מצליחים להתבגר באופן שגרתי, יחד עם היעדר כניסות אותות עצביים שכנראה נחוצים כדי לעצב את ההתפתחות, הסביר פאשקה. כאשר הצוות שלו השווה את הנוירונים האנושיים המושתלים לאלה שחיים בצלחת, הם גילו שהנוירונים המושתלים היו גדולים פי שישה, עם גודל ופרופיל פעילות חשמלית קרובים יותר לזה של נוירונים מרקמת מוח טבעית של האדם.
"יש משהו בסביבת ה-in vivo - אז, החומרים התזונתיים והאותות החשמליים שהם מקבלים במוח - שמביא את התאים האנושיים לרמה נוספת של התבגרות", אמר פשקה.
מכיוון שהנוירונים האנושיים התבגרו כל כך בתוך מוח החולדות, פאשקה ועמיתיו יכלו לראות הבדלים יוצאי דופן בהתפתחות של אורגנואידים במוח שמקורם באנשים עם הפרעה גנטית בשם תסמונת טימותי, אשר גורמת לעתים קרובות לאוטיזם ואפילפסיה. במוחות החולדות, הנוירונים האנושיים המושתלים הנושאים גנים לתסמונת טימותי הצמיחה ענפים דנדריטים חריגים שיצרו קשרים יוצאי דופן. באופן מכריע, ניתן היה לראות חלק מההתפתחויות הלא טיפוסיות הללו רק בנוירונים אנושיים הגדלים בתוך קליפת החולדות, ולא בנוירונים אורגניים בצלחת.
פשקה מדגישה שעד עכשיו, סוגים של שינויים עדינים אלה בנוירונים מתבגרים, המשפיעים על תפקוד המוח ומובילים להפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, הוסתרו מאיתנו במידה רבה.
"התוצאות מרגשות מאוד", אמר בנט נוביץ', מדען מוח וביולוג תאי גזע באוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס. מחקרים במבחנה של רקמות עצביות עדיין יהיו מהירים ומעשיים יותר עבור סוגים רבים של מחקרים נוירולוגיים ובדיקות סמים, הוא ציין, אך המאמר החדש "ממחיש כיצד חשיפת המאפיינים הבוגרים של נוירונים אנושיים... עדיין מושגת בצורה הטובה ביותר במסגרת in vivo ."
Paşca מקווה שהיכולת לחקור נוירונים אנושיים בוגרים בתוך חולדות תקרב סוף סוף את הטיפולים להפרעות פסיכיאטריות ומצבים נוירולוגיים. גם אחרים בתחום מלאי תקווה. "אם אסטרטגיית השתלת אורגנואידים זו יכולה באמת לחקות את חתימות המחלה, זה באמת יכול להאיץ את דרכנו לריפוי", אמר ג'ואל בלנשרד, מדען מוח בבית הספר לרפואה איכאן בהר סיני.
אופי העבודה החדשה עשוי לעורר שאלות לגבי הרווחה והיחס האתי לחולדות. מסיבה זו, Paşca ועמיתיו ניהלו דיונים פעילים עם אתיקאים מההתחלה. כמו בכל הניסויים שבהם מעורבים בעלי חיים, הייתה דרישה חוקית שהחולדות יהיו במעקב מקיף על ידי טכנאי מעבדה בעלי הסמכות להפסיק את הניסוי בכל עת. אבל לא נמצאו הבדלים בחולדות עם אורגנואידים במוח אנושי שהושתלו במערך של בדיקות התנהגותיות וקוגניטיביות.
אינסו היון, ביואתיקאי המזוהה עם המרכז לביואתיקה של בית הספר לרפואה של הרווארד, אמר שאין לו חששות אתיים לגבי הניסויים הנוכחיים. הצוות של Paşca עקב אחר כל ההנחיות שפותחו על ידי האגודה הבינלאומית לחקר תאי גזע המסדירים מחקר עם אורגני מוח אנושיים והעברת תאים אנושיים לבעלי חיים. "בעיני, הנושא הוא באמת הבנה: לאן אתה הולך משם?" הוא אמר.
היון מודאג יותר מצוותי מחקר אחרים שעשויים להתעניין כעת בהשתלת אורגנואידים של המוח האנושי במינים הדומים יותר לשלנו, כמו פרימטים לא אנושיים. "תצטרך לנהל שיחה אינטנסיבית מאוד ברמת הפיקוח על הסיבה שאתה מוצדק ללכת למשהו מורכב יותר," אמר היון.
פאשקה אומר כי אין לו ולעמיתיו עניין בניסויים דוחי גבולות כאלה. הוא גם חושב שהקושי לגדל ולתחזק אורגנואידים להשתלה יבלום את רוב המחקר הפזיז שעלול להיות. "יש מעט מקומות עם התשתית והמומחיות הדרושים לעשות זאת", אמר.
האתגרים המדעיים המיידיים והמעשיים יותר טמונים בשיפור האורגנואידים במוח האנושי המושתלים בחולדות. אין ספק, הדרך עוד ארוכה. לרקמה דמוית המוח האנושית חסרים כיום תאי מוח חשובים רבים מעבר לנוירונים, כמו מיקרוגליה ואסטרוציטים, כמו גם נוירונים המעורבים בבלימת פעילותם של נוירונים אחרים. הצוות של Paşca עובד כעת על ניסויים שישתלו "אסמבלואידים" - קבוצות של אורגנואידים המייצגים אזורי מוח שונים שהתאים שלהם נודדים ומקיימים אינטראקציה זה עם זה.
ייתכנו גבולות לכמה הממצאים של נוירונים אנושיים בתוך מוח חולדה יכולים לחול על מוח אנושי טבעי. החולדות בהן נעשה שימוש במחקרי השתלות אלו נולדות עם מערכת חיסון פגומה, עקב מוטציה גנטית. זה הופך אותם למתאימים היטב להשתלות, מכיוון שמערכת החיסון שלהם נוטה פחות לדחות את התאים האנושיים המושתלים. אבל זה גם אומר שמחקרים על מחלות נוירודגנרטיביות כמו אלצהיימר שידוע שיש להן רכיבים חיסוניים עשויים להיות קשים יותר. ולא משנה עד כמה האורגנואידים המושתלים של המוח האנושי יהיו מציאותיים, כל עוד הם נמצאים במוח של חולדה, הם יהיו חשופים לדם חולדה, עם הפרופיל הייחודי שלו של חומרים מזינים והורמונים, ולא לדם אנושי. מדעני מוח עשויים אם כן לחקור מערכות הנופלות במקצת מהמציאות בתוך הגולגולת האנושית.
אבל עבור Paşca, המערכת החדשה הזו מציעה הזדמנות להתקרב יותר מאי פעם לאמת הקרקע על האופן שבו תהליכים נוירוביולוגיים משתנים גורמים להפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות. השתלת אורגנואידים לחולדות שזה עתה נולדו מציעה סוף סוף דרך להפעיל את מלוא החוזק של הכלים המודרניים של מדעי המוח במחקר על פיתוח נוירונים ומעגלים אנושיים.
"בעיות קשות, כמו הבנת הפרעות פסיכיאטריות שהן תנאים אנושיים ייחודיים, ידרשו גישות נועזות", אמר פשקה.
