התאים המהונדסים האלה הם חיילי-על שצדים סרטן

טיפול חדש בסרטן הוא התאמה משמיים.

בצד אחד נמצאת CRISPR, טכנולוגיית עריכת הגנים שכבשה את ההנדסה הגנטית בסערה. השני הוא טיפול בשם CAR-T, אשר הופך תאי חיסון נורמליים לחיילי-על שצודים אחר סוגי סרטן ספציפיים.

מדענים ביקשו מזה זמן רב לשלב את שתי ההתקדמות הגדולות הללו לכדי "אזור סכנה" לסרטן - מטוס קרב סלולרי שצד תאים סרטניים מדויקים ועוצר את הנשימה, השיעול והנשימה שלהם. (אהבה בשחקיםמישהו?)

הרעיון פשוט יחסית: CAR-T משתמש בהנדסה גנטית כדי להעניק לתאי מערכת החיסון כוחות מעקב מתקדמים המכוונים לסוג מסוים של סרטן. CRISPR הוא הכלי שמכניס את אותם גנים למעקב לתוך תאי החיסון.

אבל למעשה, הצמד הוא "הטיפול המסובך ביותר אי פעם".

העריכות הגנטיות מותאמות לתקוף את הסרטן של האדם עצמו, וכל אחד מהגידולים שלו מנוקד בקבוצה מסוימת של חלבונים. כעת, במחקר ב-Nature, צוות שבסיסו באוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס, בדק את הטיפול ב-16 אנשים עם סוגי סרטן שונים, כמו סרטן השד או המעי הגס. בעזרת אלגוריתם מותאם אישית, המדענים תכננו חטיבה של תאי חיסון מהונדסים גנטית כדי למקד ולהשמיד את סוג הסרטן המסוים של כל אדם. תאים אלה יכולים להתבסס על יעדי חלבון מותאמים אישית, תוך חסכון ברקמות בריאות.

בתוך שבועות, הצוות מצא שתאי החיסון הערוכים התכופפו לתוך הרקמות הסרטניות עד כדי כך שהתאים המהונדסים היוו 20 אחוז ממדגם הסרטן. זה לא כדור כסף - הניסיון הראשון הזה הוא רק כדי להעריך את הבטיחות. אבל זה מראה שצוות CRISPR ו-CAR-T אפשרי בחולי סרטן. המחקר הוא צעד ראשון לקראת שיפוץ פוטנציאלי של טיפולי הסרטן הנוכחיים, מה שהופך אותם לאישיים ויעילים יותר וגורם לפחות תופעות לוואי.

"זה כנראה הטיפול המסובך ביותר שנוסה אי פעם במרפאה", אמר מחבר המחקר ד"ר אנטוני ריבס מאוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס. "אנחנו מנסים ליצור צבא מתאי T של חולה עצמו."

דילמת הסרטן

תאים סרטניים הם חכמים ביותר.

כמו כל התאים, תאים סרטניים מנוקדים במעטה של ​​חלבונים מחוץ לממברנה שלהם. חלק מהחלבונים מסווים אותם כתאים בריאים. אחרים מוסרים אותם. מטרה עיקרית במיגור תאים סרטניים היא להתבסס על "משואות" החלבון הסרטני הייחודיות הללו, שאינן קיימות בתאים בריאים. זה מאפשר למחוק סרטן, תוך השארת תאים רגילים לבד.

מכימותרפיה ועד אימונותרפיה, נקטנו דקירה טובה במיקוד לגידולים. אין ספק שהטיפולים הצילו חיים. אבל הטיפולים גם גובים מחיר דרסטי מהגוף, בעיקר בגלל שהם לא יכולים להבחין בין סוגי סרטן לתאים אחרים שגדלים במהירות, כמו תאי גזע.

"במטופלים שאנו רואים במרפאה עם סרטן, בשלב מסוים מערכת החיסון איבדה את הקרב והגידול גדל", אמרה מחברת המחקר ד"ר סטפני מנדל, מנהלת מדעית ראשית ב-PACT Pharma בדרום סן פרנסיסקו, קליפורניה.

אז מה אנחנו עושים? היכנסו לתא T.

"מערכת החיסון האנושית מתאימה באופן ייחודי" למיגור סוגי סרטן תוך חסכון על תאים אחרים, אמר הצוות. תאי T, חלק ממערכת החיסון, הם רוצחים טובים במיוחד שיכולים לצוד סוגי סרטן באמצעות חלבון "ספיגלס" הנקרא קולטן תאי T, או TCR. חשבו על TCR כעל מצלמת המעקב הביולוגית האולטימטיבית: היא יכולה לזהות רק מוטציית DNA בודדת המסמנת את התור הסרטני של התא.

הבעיה היא שתאי החיסון הללו מוצפים בקלות: עם יותר מ-24,000 מוטציות שונות בסרטן, תאי T לא יכולים לעמוד בקצב של כולן. CAR-T היא דרך להגביר את יכולתם לזהות מוטציות ספציפיות. חלבונים אלה מכונים "ניאואנטיגנים", מסמנים תאים סרטניים מכיוון שהם אינם קיימים בתאים רגילים. תִרגוּם? ניאואנטיגן הם מטרות מושלמות עבור CAR-T.

הציד מתחיל

הצוות התחיל עם שתי דגימות מכל חולה: אחת מהגידול והשנייה מהדם. זה נשמע מוזר, אבל תאי הדם סיפקו "לוח ריק" של נתונים גנטיים רגילים כרקע שעליו יכלו החוקרים לצוד גנים שעברו מוטציה בדגימת סרטן. התוצאה הייתה מנה מפתיעה של מוטציות, עם עד 500 בחלק מהחולים.

"המוטציות שונות בכל סרטן", אמר ריבס.

עם נתונים ביד, הצוות השתמש באלגוריתם כדי לתכנן כמה מטרות פוטנציאליות לטיפול ב-CAR-T - הניאו-אנטיגנים, או neoTCRs. כל אחד מהם נבחר במיוחד כדי לעורר התקפת תאי T, ובסופו של דבר בנה צוות של CAR-Ts עם למעלה מ-175 יעדי חלבון חדשים של תאי סרטן.

אבל זה עסק מסוכן. CAR-T rewrite של המערכת החיסונית של הגוף, מה שעלול להוביל לתופעות לוואי קשות. הצוות מודע היטב: הם בדקו תחילה את מועמדי ה-neoTCR בתאי T תורם בריא בתוך צלחות פטרי, כדי להסתפק בסופו של דבר בשלוש יעדי סרטן לכל חולה. במילים אחרות, כל מטופל עבר את תאי ה-T שלו מהונדסים כך שיתמקדו בשלושה אתרי סרטן.

הזן CRISPR. הצוות לקח דם מכל חולה ובידד את תאי ה-T שלו. לאחר מכן הם טיפלו בתאים ב-CRISPR כדי לחסל שני גנים הקשורים למערכת החיסון והחדירו את אלה המקודדים ל-neoTCRs. זהו פיתיון-מתג ביולוגי: ה-CAR-T החדשים שהופעלו הם כעת, בתיאוריה, ציידי סרטן מסורים שלא יפגעו בתאים נורמליים.

בסך הכל, זה היה תהליך די מהיר: הצוות הגדיל את אוכלוסיית התאים של חיילי-על מהונדסים במשך 11 ימים בלבד. לאחר שהחולים נטלו תרופות כדי להגביל את מספר התאים החיסוניים הרגילים שלהם, הצוות החדיר את התאים הנלחמים בסרטן המהונדסים לגופם. לאחר מספר בדיקות דם, הצוות מצא כמויות גבוהות של התאים הערוכים מסתובבים בתוך הדם שלהם וממוקמים סביב הגידולים האישיים שלהם.

שביל איתן

הניסוי נועד בעיקר להעריך את הבטיחות. אבל נראה שהחולים הרוויחו. חודש לאחר העירוי, הסרטן של חמישה אנשים התייצב - כלומר, הגידולים שלהם לא גדלו - ורק שניים חוו תופעות לוואי חיסוניות מהטיפול.

"מחקר זה... חשוב, כניסוי אנושי ראשון בסרטן מוצק, המציג את השימוש בתאי T ספציפיים למטופל, מהונדסים ב-CRISPR, המסוגלים לזהות אנטיגנים ספציפיים, או 'דגלים' על תאי הגידול של החולה, המניעים אותם להרוג. אותם", אמר ד"ר אסטרו קלמפצה במכון לחקר הסרטן בלונדון, שלא היה מעורב במחקר.

למרות ש-CAR-T נחל הצלחה מטאורית בטיפול בגידולי דם, הטכנולוגיה נאבקה בכל הנוגע לגידולים המוצקים ברוב סוגי הסרטן, כגון שד, ריאות או קיבה.

המחקר אינו מציג את התרופה האולטימטיבית. למטופל אחד הייתה תגובה חיסונית עם חום ואובדן תאי דם לבנים. אחר חוו דלקת זמנית במוח שהובילה לבעיות הליכה וכתיבה, אך הם החלימו במהירות עם הטיפול. ולמרות שרמה גבוהה של תאי T מהונדסים נמצאה בקורלציה עם כמה, אך לא כולם, סוגי הסרטן שקטנו בגודלם, עדיין לא ידוע כיצד הטיפול יכול לסייע בהחלמה ארוכת טווח.

ובכל זאת, בינתיים, הצוות מלא תקווה.

בהסתכלות קדימה על הדור הבא של CRISPRed CAR-Ts, הצוות מדמיין תאים המעוררים חיים מבחינה מטבולית כאשר גידול גדל בקרבת מקום, ומתריעים בפני הגוף על סרטן פוטנציאלי. רעיון נוסף הוא לשמור על התאים המשופרים גנטית מפני לוחמה בסרטן. תאי גידול יכולים לשלוח אותות המדכאים תאי חיסון - מחסום גנטי יכול לתת לנו את העליונה, ולאפשר לתאים המהונדסים להחזיק מעמד זמן רב יותר כשהם מפטרלים בגוף אחר סימני סרטן.

אלו רעיונות שהצוות עובד עליהם. אבל לעת עתה, "יהיה מעניין לראות אם הטיפול הזה ייושם בניסוי גדול יותר, שבו ניתן יהיה לבדוק עוד יותר את היעילות, אבל גם את הפרוטוקולים הניסויים", אמר קלמפצה.

תמונת אשראי: מיקרוסקופ אלקטרוני סורק צבעוני של תא T. NIAD