מחקר אריכות ימים זה על פני 5 מינים מצא דרך חדשה להפיכת ההזדקנות

המנגנון המולקולרי של הגוף שלנו מתקלקל עם הגיל.

DNA צובר מוטציות. קצוות ההגנה שלהם נשחקים. המיטוכונדריה, מפעל האנרגיה של התא, מקרטעת ומתפרקת. מערכת החיסון משתוללת. מאגר העתודה של תאי גזע מתדלדל, בעוד שחלק מהתאים הבוגרים נכנסים למצב דמוי זומבי, פולטים כימיקלים רעילים לסביבתם.

התמונה נשמעת גרועה, אבל לא הכל חדשות רעות. ההזדקנות היא חידה מסובכת. על ידי מציאת חלקים בודדים, מדענים יכולים להרכיב תמונה מלאה של איך ולמה אנחנו מזדקנים - ולהנדס דרכים חדשות להדוף תסמינים הקשורים לגיל.

כבר הייתה הצלחה מסוימת. סנוליטיקה - תרופות שהורגות תאי זומבים -נמצאים כבר בניסויים קליניים. תכנות מחדש חלקי, שמוחק את זהותו של התא ומחזיר אותו למצב דמוי תאי גזע, זוכה לקיטור כטיפול אלטרנטיבי מבטיח, וזו אחת ההשקעות החמות ביותר לאריכות ימים בעמק הסיליקון.

מחקר חדש in טבע צד עוד חלק לפאזל המזדקן. בחמישה מינים על פני הסולם האבולוציוני - תולעים, זבובים, עכברים, חולדות ובני אדם - הצוות חידד בתהליך מולקולרי קריטי שמניע כל תא בודד בגוף ומתכלה עם הגיל.

התהליך, הנקרא שעתוק, הוא הצעד הראשון בהפיכת החומר הגנטי שלנו לחלבונים. כאן, אותיות DNA עובדות מחדש ל"שליח" הנקרא RNA, אשר לאחר מכן מעביר את המידע לחלקים אחרים של התא כדי ליצור חלבונים.

מדענים חשדו זה מכבר שהתעתוק עשוי להשתבש עם ההזדקנות, אבל המחקר החדש מציע הוכחה לכך שלא - עם טוויסט. בכל חמשת המינים שנבדקו, ככל שהאורגניזם התבגר התהליך הואץ באופן מפתיע. אבל כמו לנסות להקליד מהר יותר כשהעיניים מכוסות, גם שיעורי השגיאות עלו.

יש תיקון. באמצעות שתי התערבויות ידועות כמאריכות את תוחלת החיים, הצוות הצליח להאט את השעתוק במינים מרובים, כולל עכברים. מוטציות גנטיות שהפכו את השעתוק המרושל האריכו גם את תוחלת החיים בתולעים ובזבובי הפירות, והגבירו את יכולתם של תאים אנושיים להתחלק ולגדול.

סימן ההיכר החדש של ההזדקנות בקושי מוכן לבדיקה אנושית. אבל "זה פותח תחום חדש ובסיסי של הבנה איך ולמה אנחנו מזדקנים", אמר ד"ר לינדזי וו ב-UNSW סידני, שלא הייתה מעורבת במחקר.

העורך הגנטי

הפיכת התוכנית הגנטית שלנו לחלבונים היא תהליך בן שני שלבים.

ראשית, ארבע האותיות של ה-DNA - A, T, C ו-G - מתועתקות ל-RNA. כמו כן מורכב מארבע אותיות, RNA הם בעצם פתקים מולקולריים שיכולים לחמוק מעבר למרחב המצומצם של ה-DNA כדי להעביר מסרים למפעל לייצור חלבונים של התא. שם, RNA מתורגם לשפת החלבונים.

הצעד הראשון - הפיכת DNA ל-RNA - קשה יותר ממה שזה נשמע. כדי לחסוך במקום, ה-DNA עטוף בחוזקה סביב קבוצת חלבונים הנקראים היסטונים, כמו בייקון סביב שמונה גבעולי אספרגוס. זה למעשה "מסתיר" את המידע הגנטי, מה שהופך את התא לבלתי אפשרי לקרוא.

דרוש כפר שלם של עוזרי חלבון כדי לפרוק את ה-DNA ולהכין אותו לתעתוק. אבל הכוכב הוא Pol II (RNA פולימראז II), רב קומפלקס ענק שנע לאורך גדיל DNA ועוזר לו להפוך לגרסה מוקדמת של RNA, הנקראת כיאה פרה-RNA.

כמו משפט מילולי, הפרה-RNA מועתק לאחר מכן לרצפים פיתיים לבניית חלבונים, תהליך שנקרא שחבור. פול II מתעלם מהתהליך כולו, ומוודא שמאות אלפי RNAs עשויים בצורה מושלמת.

אולם ככל שאנו מתבגרים, התהליך מתדרדר. אף אחד לא הבין למה.

המחקר החדש שאל: למה לא לחדד את הכוכב של תוכנית התמלול?

מינים משתרעים

פענוח סימני ההזדקנות מגיע עם אבן נגף: עופרת פוטנציאלית עשויה להיות רלוונטית רק למין אחד.

המחקר החדש התמודד עם הבעיה על ידי בדיקת חמישה מינים. באמצעות טכניקה שנקראת רצף RNA, הם קלטו את מהירותו של Pol II כשהיא מגלגלת את ה-DNA של תולעת, זבוב פירות, עכבר, חולדה ותאים אנושיים בגילאים שונים. דגימות בני אדם נעו בין 21 ל-70 שנים, יחד עם שתי שורות תאים מתורבתות "אלמוות".

לתצוגה מקיפה עוד יותר, הצוות בדק דגימות ממספר איברים, כולל המוח, הכבד, הכליות והדם.

התוצאות חזרו בהפתעה. למרות שלכל מין הייתה "חתימת מהירות" של Pol II משלו, המגמה הייתה זהה: סקר II האיץ את המינים עם הגיל בכל רקמה שנבדקה. הגן או הרקמה המדויקים לא היו חשובים. השינוי הקשור לגיל כיסה בערך 200 גנים שונים במספר מינים. במקום שינוי מקומי, נראה כי האצה של Pol II היא סימן הזדקנות אוניברסלי.

עם המהירות, לעומת זאת, הגיעו שגיאות. שחבור - העורך פרה-RNAs - מחייב את מהירות Pol II להיות באזור זהבה. הגברת המהירות מגבירה את הסיכון לתרגומים גרועים, שבמחקרים קודמים "נקשר לגיל מתקדם ולקיצור תוחלת חיים", הסבירו המחברים.

"מהירויות מוגברות של Pol II יכולות להוביל ליותר שגיאות תמלול מכיוון שיכולת ההגהה של Pol II מאותגרת", אמרו.

החזרת השעון לאחור

אם פול II בהילוך יתר תורם להזדקנות, האם נוכל להאט אותה - ובתמורה להילחם בהזדקנות?

בבדיקה אחת, הצוות השתמש בשני טיפולים ידועים לעיכוב ההזדקנות: עיכוב איתות אינסולין והגבלת קלוריות. בתולעים, זבובים ועכברים, שיבוש גנטי של מסלול חישת האינסולין האט את הקצב של Pol II. הכנסת עכברים לדיאטה בבגרות המוקדמת ובגיל העמידה - אך לא בגיל מבוגר - דחקה גם את הברקס בפול II.

מבחן נוסף חידד את השאלה האולטימטיבית: האם האצת Pol II מובילה להזדקנות? כאן, הצוות עקב אחר עדר של תולעים מהונדסים גנטית וזבובי פירות המכילים מוטציות שמפחיתות את מהירות ה-Pol II שלהם. בהשוואה ללא מוטנטים, שני הזנים המהונדסים האריכו את תוחלת חייהם ב-10 עד 20 אחוזים.

כאשר הצוות השתמש ב-CRISPR-Cas9 כדי להפוך את המוטציות של Pol II בתולעים, תוחלת החיים שלהן התקצרה והתאימה לבני גילם מהסוג הבר. נראה שפול השני הוא סיבה להזדקנות, הסבירו המחברים.

למה?

בחפירה עמוקה יותר במנגנון התמלול, הצוות מצא תשובה אחת. זכרו: ה-DNA עטוף בצרורות בייקון-אספרגוס, הידועים מדעית בשם נוקלאוזומים. על ידי השוואה בין תאי וריד טבור אנושיים ותאי ריאה, הצוות מצא שככל שהתאים מתבגרים, הצרורות מתפרקים לאט ומתפרקים. זה מקל בהרבה על Pol II להחליק על גדיל DNA, בתורו גורם להגברת מהירות התעתוק.

בהמשך לבדיקת התיאוריה שלהם, הצוות הכניס גנטית שני סוגים של חלבוני היסטון - חלק האספרגוס של צרור הנוקלאוזומים - כדי ליצור יותר נוקלאוזומים בתאים אנושיים בצלחות פטרי. זה בתורו יצר מהמורות מהירות נוספות עבור Pol II והאט אותו.

זה עבד. לתאים עם חלבוני היסטון נוספים היה סיכוי נמוך יותר להפוך לתאים מזדקנים של זומבים. בזבובי הפירות, מודל פופולרי לחקר אריכות ימים, התיקון הגנטי העניק להם גבשושית בולטת לאורך החיים.

למרות שזה עדיין מוקדם מאוד, התוצאות הן חדשות נהדרות עבור פוטנציאל לרדוף אחר סוג חדש של תרופות אנטי-אייג'ינג. Pol II נחקר רבות בטיפול בסרטן, כאשר מספר תרופות כבר נבדקו ואושרו, מה שמספק את הסיכוי לייעוד מחדש של התרופות למחקר אריכות ימים.

"יחד, הנתונים המוצגים כאן חושפים מנגנון מולקולרי התורם להזדקנות ומשמשים כאמצעי להערכת נאמנות המנגנון הסלולרי במהלך ההזדקנות והמחלה", אמר הצוות.

תמונת אשראי: דיוויד בושנל, קן ווסטובר ורוג'ר קורנברג, גלריית תמונות של אוניברסיטת סטנפורד/NIH

• הפצת תוכן ויחסי ציבור מופעל על ידי SEO. קבל הגברה היום.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. ידע מוגבר. גישה כאן.
• הטבעת העתיד עם אדריאן אשלי. גישה כאן.
• מקור: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/