מה גורם לאלצהיימר? מדענים חושבים מחדש על התשובה.

זה לעתים קרובות עדין בהתחלה. טלפון אבוד. מילה נשכחת. פגישה שהוחמצה. עד שאדם נכנס למרפאתו של רופא, מודאג מסימני שכחה או קוגניציה כושלת, השינויים במוח שלו כבר מזמן - שינויים שעדיין לא יודעים איך לעצור או להפוך אותם. למחלת האלצהיימר, הצורה הנפוצה ביותר של דמנציה, אין תרופה.

"אין הרבה שאתה יכול לעשות. אין טיפולים יעילים. אין תרופה", אמר Riddhi Patira, נוירולוג התנהגותי בפנסילבניה, המתמחה במחלות ניווניות.

לא כך היה אמור להתנהל הסיפור.

לפני שלושה עשורים, מדענים חשבו שהם פיצחו את התעלומה הרפואית של מה שגורם למחלת האלצהיימר עם רעיון המכונה השערת מפל העמילואיד. הוא האשים חלבון בשם עמילואיד-בטא ביצירת פלאקים דביקים ורעילים בין נוירונים, הרג אותם ועורר סדרה של אירועים שהרחיקו את המוח.

השערת מפל העמילואיד הייתה פשוטה ו"משכנעת באופן מפתה", נאמר סקוט סמול, מנהל המרכז לחקר מחלת האלצהיימר באוניברסיטת קולומביה. והרעיון לכוון תרופות לעבר הפלאק העמילואיד כדי לעצור או למנוע את התקדמות המחלה כבש את התחום בסערה.

עשרות שנים של עבודה ומיליארדי דולרים הושקעו במימון ניסויים קליניים של עשרות תרכובות תרופות המכוונות לפלאקים עמילואידים. אולם כמעט אף אחד מהניסויים לא הראה יתרונות משמעותיים לחולים עם המחלה.

כלומר, עד ספטמבר, אז ענקיות התרופות ביוג'ן ואייזאי הודיע שבניסוי קליני שלב 3, חולים שנטלו את התרופה אנטי-עמילואיד lecanemab הראו ירידה של 27% פחות בבריאותם הקוגניטיבית מאשר חולים שנטלו פלצבו. בשבוע שעבר חשפו החברות את הנתונים, שפורסמו כעת ב- ניו אינגלנד ז'ורנל אוף מדיסין, לקהל נרגש בפגישה בסן פרנסיסקו.

מכיוון שמחלת האלצהיימר מתקדמת במשך 25 שנים, התקווה היא שלקנמב, כאשר ניתן לאנשים עם מחלת אלצהיימר בשלב מוקדם, יאט את ההתקדמות, אמר. פול אייזן, פרופסור לנוירולוגיה בבית הספר לרפואה קק של אוניברסיטת דרום קליפורניה. על ידי הארכת השלבים הקלים יותר של המחלה, התרופה יכולה להעניק לאנשים שנים רבות יותר של עצמאות ויותר זמן לנהל את הכספים שלהם לפני מיסודם. "בעיני, זה ממש חשוב," אמר.

חלקם פחות מקווים שהתוצאות יראו הבדל משמעותי כלשהו. "זה לא שונה ממה שראינו במשפטים הקודמים", אמר פטירה.

"ההבדל החשוב מבחינה קלינית כנראה לא קיים", אמר אריק לארסון, פרופסור לרפואה באוניברסיטת וושינגטון. על הסקאלה שבה השתמשו החברות כדי לבדוק את היעילות - שחושבה מראיונות עם המטופל והמטפלים שלו על הזיכרון, כושר השיפוט ותפקודים קוגניטיביים אחרים - התוצאות שלהן היו מובהקות סטטיסטית אך צנועות. ומובהקות סטטיסטית, שמשמעותה שהתוצאות כנראה לא נבעו מקריות, לא תמיד משתווה למובהקות קלינית, אמר לרסון. ההבדל בשיעור הירידה, למשל, עשוי להיות בלתי מורגש למטפלים.

יתרה מכך, דיווחים על נפיחות מוחית אצל חלק מהמשתתפים ושני מקרי מוות - שהחברות מכחישות כי הם עקב התרופה - מעוררים חששות לגבי בטיחות התרופה. אבל רפואת אלצהיימר היא תחום שרגיל יותר לאכזבה מאשר להצלחה, ואפילו ההכרזה של רוש על כך שתרופה שנייה שחיכתה לה, גנטנרומאב, נכשלה בשלב 3 הניסויים הקליניים לא הפחיתה את ההתרגשות מהחדשות של לקנמב.

האם תוצאות אלו אומרות שהשערת מפל העמילואיד הייתה נכונה?

לא בהכרח. זה כן מציע לכמה חוקרים שעם שידול רב יותר, מיקוד עמילואיד עדיין יכול להוביל לטיפולים יעילים. "אני נרגש," אמר רודי טנזי, חוקר בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס. Lecanemab אינו מציע "אפקט כוכבי", הוא הודה, אבל זו "הוכחה לקונספט" שעלולה להוביל לתרופות יעילות יותר או ליותר יעילות אם נלקחת מוקדם יותר.

חוקרים רבים, לעומת זאת, אינם משוכנעים. מבחינתם, גדלי ההשפעה הקטנים עד שאינם קיימים בניסויים אלה ובאלה המוקדמים יותר מעידים על כך שפלאקים עמילואידים אינם הגורם למחלה. עמילואיד הוא "יותר העשן, לא האש... שממשיכה להשתולל בתוך נוירונים", אמר סמול.

לא מת אבל לא מספיק

ההשפעות המדהימות של לקנמב לא הפתיעו ולא הרשימו ראלף ניקסון, מנהל המחקר במרכז לחקר דמנציה במכון Nathan S. Kline למחקר פסיכיאטרי בניו יורק. "אם זו הייתה המטרה שלך, להגיע לנקודה הזו כדי לטעון לניצחון של ההשערה הזו, אז אתה משתמש ברף הנמוך ביותר שאני יכול לחשוב עליו", אמר.

ניקסון עבד בשוחות של חקר מחלת האלצהיימר מאז הימים הראשונים של השערת מפל העמילואיד. אבל הוא היה מוביל בבחינת מודל חלופי למה גורם לדמנציה של המחלה - אחד ממודלים אפשריים רבים אחרים שהתעלמו מהם במידה רבה לטובת הסבר העמילואיד למרות היעדר תוצאות שימושיות שלו, לדברי חוקרים רבים.

זרם של ממצאים אחרונים הבהיר כי מנגנונים אחרים עשויים להיות חשובים לפחות כמו מפל העמילואיד כמו הגורמים למחלת אלצהיימר. לומר שהשערת העמילואיד מתה יהיה להגזים בה, אמר דונלד וויבר, מנהל שותף של מכון המוח קרמביל בטורונטו, אבל "הייתי אומר שהשערת העמילואיד אינה מספקת."

המודלים החדשים המתפתחים של המחלה מורכבים יותר מההסבר של העמילואיד, ומכיוון שהם עדיין מתגבשים, עדיין לא ברור כיצד חלק מהם עלולים בסופו של דבר לתרגם לטיפולים. אבל מכיוון שהם מתמקדים במנגנונים בסיסיים המשפיעים על בריאות התאים, מה שנלמד עליהם עשוי יום אחד להשתלם בטיפולים חדשים למגוון רחב של בעיות רפואיות, אולי כולל כמה השפעות מפתח של ההזדקנות.

רבים מהתחום, כולל כמה שעדיין עומדים מאחורי השערת מפל העמילואיד, מסכימים שיש סיפור מורכב יותר המתרחש בקפלי המוח. בעוד שהרעיונות החלופיים האלה פעם הושתקו והושלכו מתחת לשטיח, כעת התחום הרחיב את תשומת הלב שלו.

על קיר משרדו של ניקסון תלויה סט של תמונות מיקרוסקופיה ממוסגרות, תמונות ממוחו של חולה אלצהיימר שצולמו לפני כמעט 30 שנה במעבדתו. ניקסון מצביע על כתם סגול מגושם בתמונות.

"ראינו את אותם דברים שראינו לאחרונה... עוד בשנות ה-1990", אמר ניקסון. אבל בגלל דעות קדומות לגבי לוחות עמילואידים, הוא ועמיתיו לא יכלו לזהות את הכתמים כפי שהם באמת. גם אם היו, ואם היו אומרים למישהו, "היינו בורחים אז מהשדה", אמר. "הצלחתי לשרוד מספיק זמן כדי שאנשים יאמינו עכשיו".

הלוחות החשודים

מדענים החוקרים את מחלת האלצהיימר מביאים לעתים קרובות תשוקה עמוקה לעבודתם, לא רק בגלל שהיא מטפלת בנטל בריאותי גדול, אלא בגלל שהיא מחלה שמתרחשת לעתים קרובות קרוב לבית. זה בהחלט המקרה עבור קייל טרוואגליני, חוקר אלצהיימר במכון אלן למדעי המוח בסיאטל.

ביום חם באוגוסט בשנת 2011, כשטרווגליני התחיל את שנת הלימודים הראשונה שלו באוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס, הוא קיבל את פני סבו וסבתו לביקור בקולג'. כילד, הוא בילה שעות מאושרות רבות בהליכה עם סבתו בגן הידידות היפני של סן דייגו, אז זה נראה נכון שהם יסיירו יחד בקמפוס UCLA.

הוא וסבו הסתובבו בין אורני הענק של האוניברסיטה ועל פני רחבותיה העצומות והפתוחות. הם הציצו אל חזיתות הלבנים והאריחים היפות של מבנים שנבנו בסגנון רומנסקי. סבו וסבתו הקורנים שאלו אותו על כל מה שעברו. "מה זה הבניין הזה?" הייתה שואלת סבתו.

ואז היא תתמודד עם אותו בניין ושואלת שוב. ושוב.

"הסיור הזה היה כאשר התחלתי לשים לב לראשונה... משהו ממש לא בסדר," אמר טרוואגליני. בשנים שלאחר מכן, סבתו האשימה לעתים קרובות את שכחתה בכך שהיא עייפה. "אני לא חושב שהיא באמת רצתה שנראה את זה", אמר. "זה היה הרבה מיסוך." בסופו של דבר, סבתו אובחנה כחולה במחלת אלצהיימר, בדיוק כמו שאמה שלה ועשרות מיליוני אנשים אחרים ברחבי העולם.

סבו התנגד בתחילה לרעיון שיש לה מחלת אלצהיימר, כפי שעושים לעתים קרובות בני זוג של חולים, לדברי פטירה. ההכחשה הזו הפכה בסופו של דבר לתסכול על כך שאין שום דבר שהם יכולים לעשות, אמר טרוואגליני.

זקנה אינה מבטיחה התפתחות של מחלת אלצהיימר - אבל היא גורם הסיכון הגדול ביותר. וככל שתוחלת החיים הממוצעת העולמית גדלה, מחלת האלצהיימר נמשכת כנטל בריאותי ציבורי גדול, ואחת התעלומות הבלתי פתורות הגדולות ביותר של הרפואה המודרנית.

החל מפגיעה בזיכרון וירידה קוגניטיבית, המחלה משפיעה בסופו של דבר על התנהגות, דיבור, התמצאות ואפילו על יכולת התנועה של האדם. מכיוון שהמוח האנושי החי מורכב וניסויים עליו בלתי אפשריים ברובם, מדענים נאלצים לעתים קרובות להסתמך על מודלים של מכרסמים של המחלה שלא תמיד מתורגמים לבני אדם. יתרה מכך, לחולים עם מחלת אלצהיימר יש לרוב סוגים אחרים של דמנציה במקביל, מה שמקשה להפריד מה בדיוק קורה במוח.

למרות שאנחנו עדיין לא יודעים מה גורם לאלצהיימר, הידע שלנו על המחלה גדל באופן דרמטי מאז 1898, כאשר אמיל רדליך, רופא במרפאה הפסיכיאטרית השנייה של אוניברסיטת וינה, השתמש לראשונה במילה "פלאק" כדי לתאר את מה שהוא ראה במוחם של שני חולים שאובחנו עם "דמנציה סנילי". בשנת 1907, הפסיכיאטר הגרמני אלואיס אלצהיימר תיאר את נוכחותם של לוחות, סבכים וניוון המוצגים על ידי טכניקת צביעת כסף במוחו של אוגוסט דטר, אישה שמתה בגיל 55 מ"דמנציה פרסנילית". באותה שנה, הפסיכיאטר הצ'כי אוסקר פישר דיווח על 12 מקרים של לוחות, שאותם כינה "דרוזן" על שם המילה הגרמנית לחלל בסלע עם פנים מצופה גבישים.

עד 1912, פישר זיהה עשרות חולי דמנציה עם פלאקים, והוא תיאר את המקרים שלהם בפירוט חסר תקדים. ואולם אמיל קריפלין, מייסד הפסיכיאטריה המודרנית והבוס לאלצהיימר במרפאה פסיכיאטרית במינכן, גרמניה, קבע שהמצב ייקרא "מחלת אלצהיימר". פישר ותרומתו אבדו במשך עשרות שנים לאחר שנעצר על ידי הגסטפו ב-1941 ונלקח לכלא פוליטי נאצי, שם מת.

במהלך העשורים הבאים, ידע נוסף על המחלה זלג פנימה, אבל זה נשאר תחום עניין נישה. לארסון נזכר שכשהיה סטודנט לרפואה בשנות ה-1970, מחלת האלצהיימר עדיין זכתה להתעלמות בעיקר על ידי החוקרים - וכך גם ההזדקנות בכלל. היה מקובל שכשהזדקנת, הפסקת להיות מסוגלת לזכור דברים.

"הטיפולים" במצבי זקנה אלה עלולים להיות מצמררים. "אנשים היו קשורים בכיסאות, ואנשים קיבלו תרופות שהחמירו אותם", אמר לרסון. כולם חשבו שדימנציה היא רק תוצאה של הזדקנות.

עם זאת, כל זה השתנה בשנות ה-1980, כאשר סדרת מאמרים קבעה את הממצא הקריטי שמוחם של חולים קשישים עם דמנציה ומוחותיהם של חולים צעירים יותר עם דמנציה מוקדמת נראים אותו הדבר. רופאים וחוקרים הבינו שדימנציה עשויה להיות לא רק תוצאה של זקנה אלא מחלה בדיד ואפשרית לטיפול. ואז התחילה תשומת הלב לזרום פנימה. "התחום פשוט מתפוצץ מזה עשרות שנים", אמר לרסון.

בתחילה, היו תיאוריות מעורפלות רבות שאינן ניתנות לבדיקה לגבי מה עלול לגרום למחלת האלצהיימר, החל מנגיפים וחשיפה לאלומיניום לרעלים סביבתיים ורעיון מעורפל שנקרא "הזדקנות מואצת". נקודת מפנה חלה בשנת 1984, כאשר ג'ורג' גלנר וקיין וונג מאוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו גילו שהפלאקים במחלת אלצהיימר והפלאקים במוחם של אנשים עם תסמונת דאון (ההפרעה הכרומוזומלית טריזומיה 21) נוצרו מ- אותו חלבון עמילואיד בטא. היווצרות פלאק עמילואיד בתסמונת דאון מונעת גנטית, אז אולי זה אומר שזה נכון לגבי מחלת אלצהיימר?

מהיכן הגיע העמילואיד-בטא הזה לא היה ברור. אולי זה שוחרר על ידי הנוירונים עצמם, או אולי זה הגיע ממקום אחר בגוף והסתנן למוח דרך הדם. אבל לפתע היה לחוקרים חשוד סביר להאשים בניוון העצבי שנוצר.

המאמר של גלנר ו-וונג הפנה את תשומת הלב לרעיון שעמילואיד עשוי להיות גורם השורש לאלצהיימר. אבל זה לקח ממצא גנטי מכונן על ידי ג'ון הרדיהמעבדה של בית הספר לרפואה של בית החולים סנט מרי בלונדון כדי לחשמל את קהילת המחקר.

הקללה על המשפחה 23

זה התחיל לילה אחד ב-1987, כשהרדי סינן ערימת מכתבים על שולחנו. מכיוון שהוא ניסה לחשוף מוטציות גנטיות שעלולות להוביל למחלת אלצהיימר, הוא וצוותו פרסמו מודעה בעלון של חברת אלצהיימר, וביקשו את עזרתן של משפחות שבהן יותר מאדם אחד פיתח את המחלה. המכתבים הגיעו בתגובה. הרדי התחיל לקרוא מהחלק העליון של הערימה, אבל המכתב הראשון שקיבל הצוות - זה ששינה הכל - היה בתחתית.

"אני... חושב שהמשפחה שלי יכולה להועיל", נכתב במכתבה של קרול ג'נינגס, מורה בנוטינגהאם. אביה של ג'נינגס וכמה מהדודים והדודים שלה אובחנו כולם עם מחלת אלצהיימר באמצע שנות ה-50 לחייהם. החוקרים שלחו אחות לאסוף דגימות דם מג'נינגס ובני משפחתה, שהרדי העניק להם אנונימיות בעבודתו כמשפחה 23 (מכיוון שהמכתב של ג'נינגס היה המכתב ה-23 שהוא קרא). במהלך השנים הבאות, הם רצפו את הגנים של המשפחה, וחיפשו מוטציה משותפת שיכולה להיות אבן הרוזטה להבנת המצב.

ב-20 בנובמבר 1990, הרדי וחבריו לצוות עמדו במשרד המעבדה שלהם והקשיבו לעמית שלהם מארי-כריסטין שרטייר-הרלין לתאר את התוצאות האחרונות של הרצף הגנטי שלה. "ברגע שהיא מצאה את המוטציה, ידענו מה המשמעות שלה", אמר הרדי. למשפחתו של ג'נינגס הייתה מוטציה בגן לחלבון הקדם עמילואיד (APP), שחוקרים בודדו לראשונה רק כמה שנים קודם לכן. כפי ששמה מרמז, APP היא המולקולה שהאנזימים מתפרקים ליצירת עמילואיד-בטא; המוטציה גרמה לייצור יתר של העמילואיד.

הרדי מיהר הביתה באותו יום, והוא זוכר שסיפר לאשתו, שהניקה את ילדם הראשון כשהקשיבה לחדשות שלו, שמה שהם מצאו זה עתה "הולך לשנות את חיינו".

כמה חודשים לאחר מכן, בסביבות חג המולד, הארדי וצוותו ארגנו כנס במרפאה הגריאטרית בבית חולים בנוטינגהאם כדי להציג את ממצאיהם בפני ג'נינגס ומשפחתה. הייתה אחות אחת, זוכר הרדי, שכל הזמן אמרה, "תודה לאל, זה התגעגע אליי." אבל להרדי היה ברור לאחר שבילה איתה זמן מה שלא היה הדבר. כל השאר במשפחה כבר ידעו שגם היא חולה במחלה.

משפחתו של ג'נינגס הייתה דתית קלה, אמר הרדי. הם כל הזמן אמרו שאולי הם נבחרו לעזור במחקר. הם היו במצוקה אבל גאים במה שהם תרמו - כפי שהם צריכים להיות, אמר הרדי.

בפברואר הבא, הרדי והצוות שלו פרסמו את תוצאותיהם in טבע, רמז בעולם על APP מוטציה ומשמעותה. צורת מחלת האלצהיימר שיש למשפחת ג'נינגס היא נדירה, ופוגעת רק בכ-600 משפחות ברחבי העולם. לאנשים עם הורה הנושא את המוטציה יש סיכוי של 50% לרשת אותה ולפתח את המצב - אם כן, כמעט בטוח שהם יפתחו אותה לפני גיל 65.

איש לא ידע עד כמה רחוק הדמיון עשוי להגיע בין סוג מחלת האלצהיימר התורשתית של בני הזוג ג'נינג לבין הצורה הנפוצה הרבה יותר המאוחרת שמתרחשת בדרך כלל לאחר גיל 65. ובכל זאת, הגילוי היה מרמז.

בשנה שלאחר מכן, במהלך סוף שבוע ארוך, הרדי ועמיתו ג'רלד היגינס הקלידו נקודת מבט ציונית שהשתמש במונח "השערת מפל עמילואיד" בפעם הראשונה. "כתבתי מה שחשבתי שהוא מאמר פשוט שאומר, בעצם, אם עמילואיד גורם למחלה במקרה הזה, אולי עמילואיד הוא הגורם בכל המקרים", אמר הרדי. "פשוט הקלדתי את זה, שלחתי את זה אל מדע והם לקחו את זה בלי שום שינויים." הוא לא חזה עד כמה זה יהפוך לפופולרי: זה צוטט עכשיו יותר מ-10,000 פעמים. זה וסקירה קודמת שפורסמה על ידי דניס סלקו, חוקר בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים Brigham and Women's בבוסטון, הפך למסמכים בסיסיים להשערת מפל העמילואיד החדשה.

במבט לאחור על הימים הראשונים ההם, "חשבתי שטיפולים נגד עמילואידים יהיו כמו כדור קסם", אמר הרדי. "אני בהחלט לא חושב על זה עכשיו. אני לא חושב שמישהו חושב ככה".

שקיות דולפות של חומצה

עד מהרה החלו החוקרים לנהור אל היופי והפשטות של השערת מפל העמילואיד, ומטרה קולקטיבית למקד את הפלאקים ולהיפטר מהם כתרופה לאלצהיימר החלה לצוץ.

בתחילת שנות ה-1990, התחום הפך ל"מונוליטי בחשיבתו", אמר ניקסון. אבל הוא וכמה אחרים לא השתכנעו. הרעיון שהעמילואיד הורג נוירונים רק לאחר שהופרש ויצר משקעים בין התאים היה פחות הגיוני עבורו מהאפשרות שהעמילואיד הצטבר בתוך נוירונים והרג אותם לפני שהוא שוחרר.

ניקסון עקב אחר חוט של תיאוריה אחרת בבית הספר לרפואה של הרווארד. בזמנו, בהרווארד היה אחד מבנקי המוח הראשונים במדינה. כאשר מישהו מת ותרם את מוחו למדע, הוא נחתך לפרוסות והוקפא במינוס 80 מעלות צלזיוס לבדיקה מאוחרת יותר. "זה היה ניתוח ענק", אמר ניקסון, ואחד שהפך את הרווארד למרכז לחקר אלצהיימר.

יום אחד, ניקסון הפעיל מיקרוסקופ וכיוון אותו אל פרוסת מוח מוכתמת בנוגדנים נגד אנזימים מסוימים. מבעד לאור המיקרוסקופ הוא יכול היה לראות שהנוגדנים מתאספים על פלאקים מחוץ לתאים. זה היה מפתיע מאוד: האנזימים המדוברים נראו בדרך כלל רק באברונים הנקראים ליזוזומים. "זה רמז לנו שהליזוזום לא תקין ודולף החוצה את האנזימים האלה", אמר ניקסון.

הביוכימאי הבלגי כריסטיאן דה דוב, שגילה את הליזוזומים בשנות ה-1950, התייחס אליהם לפעמים כ"שקיות התאבדות" מכיוון שהם מסייעים בתהליך חיוני (אך בזמנו לא מובן היטב) שנקרא אוטופגיה ("אכילה עצמית"). ליזוזומים הם שלפוחיות ממברנות שמחזיקות ברצף חומצי של אנזימים שמפרקים מולקולות מיושנות, אברונים וכל דבר אחר שהתא לא צריך יותר, כולל חלבונים ומחוללי מחלות שעלולים להזיק. אוטופגיה היא תהליך חיוני, אך הוא קריטי במיוחד עבור נוירונים מכיוון שבניגוד כמעט לכל שאר התאים בגוף, נוירונים בוגרים אינם מתחלקים ומחליפים את עצמם. הם חייבים להיות מסוגלים לשרוד לכל החיים.

האם חלקים מהנוירונים הסמוכים התנוונו ודלפו את האנזימים? האם הנוירונים התפרקו לגמרי? לא משנה מה קורה, זה רמז שהפלאקים אינם רק תוצרים של עמילואיד המצטבר בחלל שבין נוירונים והורג אותם. יכול להיות שמשהו משתבש בתוך הנוירונים עצמם, אולי אפילו לפני שנוצרו הלוחות.

אבל סלקו ועמיתים אחרים בהרווארד לא חלקו את ההתלהבות של ניקסון לגבי הממצאים הליזוזומליים. הם לא היו עוינים לרעיון, וכולם נשארו קולגיאליים. ניקסון אפילו כיהן בוועדת התזה של טנזי, שמינה את השם APP הגן והיה אחד הראשונים לבודד אותו, ומי שהפך לתומך נלהב של השערת מפל העמילואיד.

"כל האנשים האלה היו חברים. ... פשוט היו לנו השקפות שונות, "אמר ניקסון. הוא נזכר שהם בירכו על העבודה שנעשתה היטב, אבל עם נימה, לדבריו, של "אנחנו באופן אישי לא חושבים שזה רלוונטי לאלצהיימר כמו הסיפור של עמילואיד בטא. ולמען האמת לא אכפת לנו."

אין חלופות מותרות

ניקסון כמעט לא היה היחיד שטיפח אלטרנטיבות להשערת מפל העמילואיד. כמה חוקרים חשבו שהתשובה עשויה להיות טמונה בסבך הטאו - צרורות לא תקינות של חלבונים בתוך נוירונים שהם גם סימני היכר של מחלת אלצהיימר וקשורים אפילו יותר לתסמינים הקוגניטיביים מאשר פלאק עמילואיד. אחרים חשבו שפעילות חיסונית מוגזמת או שגויה עלולה לגרום לדלקת ולפגיעה ברקמות עצביות עדינות. אחרים החלו לחשוד בתפקוד לקוי בחילוף החומרים של כולסטרול או במיטוכונדריה המניעים את הנוירונים.

אבל למרות מגוון התיאוריות האלטרנטיביות, עד סוף שנות ה-1990, השערת מפל העמילואידים הייתה חביבתו הברורה של ממסד המחקר הביו-רפואי. סוכנויות מימון וחברות תרופות החלו להזרים מיליארדים לפיתוח של טיפולים אנטי עמילואידים וניסויים קליניים. לפחות מבחינת מימון יחסי, החלופות נסחפו מתחת לשטיח.

כדאי לשקול מדוע. למרות שמרכיבים עיקריים של השערת העמילואיד עדיין היו צופן, כגון מאיפה בא העמילואיד וכיצד הוא הרג נוירונים, הרעיון היה במובנים מסוימים ספציפי להפליא. זה הצביע על מולקולה; זה הצביע על גן; זה הצביע על אסטרטגיה: היפטר מהפלאקים האלה כדי לעצור את המחלה. לכל מי שנואש לשים קץ לסבל של נגע האלצהיימר, הוא לפחות הציע תוכנית פעולה.

לעומת זאת, תיאוריות אחרות עדיין היו חסרות צורה יחסית (לא מעט כי הן לא זכו לתשומת לב רבה כל כך). מול הבחירה בין לרדוף אחרי תרופות המבוססות על עמילואיד או לרדוף אחר משהו ערפילי יותר מעמילואיד, הקהילות הרפואיות והתרופות עשו את מה שנראה כמו הבחירה הרציונלית.

"הייתה סוג של תחרות דרוויניסטית של רעיונות לגבי אילו מהם עומדים להיבדק", אמר הרדי, "והשערת העמילואיד ניצחה".

בין 2002 ל-2012, 48% מהתרופות לאלצהיימר בפיתוח ו-65.6% מהניסויים הקליניים התמקדו בעמילואיד-בטא. רק 9% מהתרופות היו מכוונות לסבך טאו, המטרות היחידות מלבד עמילואיד שנחשבו כגורמים פוטנציאליים למחלה. כל שאר המועמדים לתרופה שאפו להגן על נוירונים מפני ניוון לרפד מפני השפעות המחלה לאחר שהתחילה. חלופות להשערת מפל העמילואיד כמעט ולא היו בתמונה.

אילו רק התרופות ממוקדות עמילואיד היו עובדות.

סמים ותקוות נגועות

לא לקח הרבה זמן עד שהחלו להגיע תוצאות מאכזבות מניסויי התרופות ומבדיקות הניסוי של השערת העמילואיד. בשנת 1999 יצרה חברת התרופות אלן חיסון שנועד לאמן את מערכת החיסון לתקוף חלבון עמילואיד. עם זאת, החברה הפסיקה את הניסוי בשנת 2002, משום שחלק מהחולים שקיבלו את החיסון פיתחו דלקת מוחית מסוכנת.

בשנים הבאות, כמה חברות בדקו את ההשפעות של נוגדנים סינתטיים נגד עמילואיד וגילו שהם לא גרמו לשינויים בקוגניציה בחולי האלצהיימר שקיבלו אותם. ניסויים אחרים בתרופות כוונו לאנזימים שקרעו עמילואיד-בטא מחלבון האב APP, וחלקם ניסו לנקות את הפלאקים הקיימים במוחם של החולים. אף אחד מאלה לא עבד כמקווה.

עד שנת 2017, 146 מועמדים לתרופות לטיפול במחלת אלצהיימר נחשבו כלא מוצלחים. רק ארבע תרופות אושרו, והן טיפלו בתסמיני המחלה, לא בפתולוגיה הבסיסית שלה. התוצאות היו כל כך מאכזבות שבשנת 2018, פייזר פרשה ממחקר אלצהיימר.

2021 סקירה שהשוו את התוצאות של 14 מהניסויים הגדולים אישרו שהפחתת עמילואיד חוץ תאי לא שיפרה מאוד את הקוגניציה. היו גם כשלים בניסויים שהתמקדו במטרות אחרות מלבד עמילואיד, כמו דלקת וכולסטרול, אם כי היו הרבה פחות ניסויים עבור חלופות אלה, ולפיכך הרבה פחות כישלונות.

"זה היה כל כך עגום," אמר ג'סיקה יאנג, פרופסור חבר באוניברסיטת וושינגטון. בזמן שעברה את בית הספר, תחילה עוסקת בביולוגיה של התא, אחר כך נוירוביולוגיה, ולבסוף מחקר של אלצהיימר באופן ספציפי, היא ראתה איך ניסוי קליני אחרי ניסוי קליני נכשל. זה היה "מייאש את המדענים הצעירים שבאמת רצו לנסות לחולל שינוי", אמרה. "כאילו, איך נתגבר על זה? זה לא עובד."

עם זאת הייתה נקודת אור אחת קצרה. ב-2016 ניסוי מוקדם של aducanumab, תרופה שפותחה על ידי ביוג'ן, הראה הבטחה להפחתת פלאק עמילואיד ולהאטת הירידה הקוגניטיבית של חולי אלצהיימר, הכותבים דיווח ב טבע.

אבל בשנת 2019 ביוג'ן סגרה את הניסוי הקליני שלב 3 שלהם, ואמרה ש-aducanumab לא עבד. בשנה שלאחר מכן, לאחר שניתחה מחדש את הנתונים והגיעה למסקנה ש-aducanumab בכל זאת עבד באחד הניסויים - בצניעות, בתת-קבוצה של חולים - ביוג'ן ביקשה אישור לתרופה ממינהל המזון והתרופות.

ה-FDA אישר את aducanumab בשנת 2021 על רקע התנגדויות היועצים המדעיים שלו, שטענו שהיתרונות שלו נראו שוליים מכדי לעלות על הסיכונים שלו. אפילו כמה חוקרים שהיו נאמנים להשערת העמילואיד זעמו על ההחלטה. Medicare החליטה לא לכסות את עלות התרופה, ולכן האנשים היחידים הנוטלים אדוקנומאב נמצאים בניסויים קליניים או מסוגלים לשלם עבורה מכיסם. לאחר שלושה עשורים של מחקר עולמי שהתמקד בעיקר בהשערת העמילואיד, Aducanumab היא התרופה המאושרת היחידה שמטרתה לנוירוביולוגיה הבסיסית להאט את התקדמות המחלה.

"אתה יכול לקבל את ההשערה היפה ביותר, אבל אם היא לא מסתדרת עם יעילות טיפולית, אז זה לא שווה כלום," אמר ניקסון.

'רק עוד ניסוי אחד'

כמובן, כישלונות הניסויים הקליניים לא בהכרח אומר שהמדע שהם מבוססים עליו אינו חוקי. למעשה, תומכי השערת עמילואיד טענו לעתים קרובות שרבים מהטיפולים שניסיו היו יכולים להיכשל מכיוון שהמטופלים שנרשמו לניסויים לא קיבלו את התרופות האנטי-עמילואידיות בשלב מוקדם מספיק בהתקדמות המחלה שלהם.

הבעיה עם ההגנה היא שמאחר שאף אחד לא יודע בוודאות מה גורם למחלת האלצהיימר, אין דרך לדעת כמה מוקדם צריך להתערב. גורמי סיכון עשויים להתעורר כאשר אתה בן 50, או כאשר אתה בן 15. אם הם מתרחשים בשלב מוקדם מאוד בחיים, האם הם גורמים סופיים למצב שמתרחש עשרות שנים מאוחר יותר? ועד כמה טיפול פוטנציאלי יכול להיות שימושי אם צריך לרשום אותו כל כך מוקדם?

"השערת העמילואיד התפתחה עם הזמן כך שבכל פעם שיש סדרה חדשה של ממצאים שמטילה ספק בהיבט כלשהו שלה, היא הופכת להשערה אחרת", אמר ניקסון. אבל הנחת היסוד, שפלאקים עמילואידים חוץ-תאיים הם הטריגר לכל שאר הפתולוגיות, נשארה זהה.

לסמול, חוקר שעובד על תיאוריות חלופיות, כמה מתומכי מפל העמילואידים שממשיכים לעצור את נשימתם לתוצאות מעודדות, "עברו מלהיות מדענים חסרי תשוקה להיות קצת יותר אידיאולוגיים ודתיים", אמר. "הם נמצאים בסוג כזה של עולם שמגשים את עצמו של תמיד 'רק עוד ניסוי אחד'. זה לא הגיוני מבחינה מדעית".

יתרה מכך, סמול מציין שבעוד שניסויי התרופות התערערו, ממצאים מדעיים חדשים חוררו חורים גם בהשערה הבסיסית. מחקרי הדמיית עצבים, למשל, אישרו ממצאים קודמים של נתיחה שלפיהם חלק מהאנשים שמתו עם משקעי עמילואיד נרחבים במוחם מעולם לא סבלו מדמנציה או בעיות קוגניטיביות אחרות.

הכשלים גם נותנים משמעות רבה יותר ל"אי התאמה אנטומית" מאלצהיימר ציין לפני יותר ממאה שנים: שני אזורי המוח שבהם מתחילה הפתולוגיה העצבית של מחלת האלצהיימר - ההיפוקמפוס והקורטקס האנטורינאלי הסמוך - מראים בדרך כלל את הצטברות הכי פחות של פלאק עמילואיד. במקום זאת, רובדי עמילואיד מופקדים תחילה בקליפת המוח הקדמית, אשר מתערב בשלבים מאוחרים יותר של המחלה ואינו מראה הרבה מוות תאי, אמר סמול. עשרות שנים יכולים לעבור בין ההופעה הראשונה של משקעי עמילואיד וטאו לבין המוות העצבי והירידה הקוגניטיבית שנראים במחלה - מה שמעלה שאלות לגבי הקשר הסיבתי ביניהם.

ההשערה ספגה מכה נוספת ביולי האחרון כאשר מאמר פצצה in מדע חשף כי הנתונים במשפיע 2006 טבע מאמר ייתכן שקושר בין פלאקים עמילואידים לתסמינים קוגניטיביים של מחלת אלצהיימר. הקשר שנטען על ידי העיתון שכנע חוקרים רבים להמשיך ולעסוק בתיאוריות עמילואיד באותה תקופה. עבור רבים מהם, החשיפה החדשה יצרה "שקע גדול" בתיאוריית העמילואיד, אמר פטירה.

אייזן מכיר בכך שהמדע צריך לעודד חוקרים לנקוט בגישות שונות. "אבל כמובן, ברפואה אקדמית ובמדעי המסחר, לכולם יש הרבה מרכיבים על התוצאה", אמר. "הקריירה תלויה בתשובה."

והיה הרבה רכיבה על השערת העמילואיד. נדרש בממוצע יותר מעשור ו-5.7 מיליארד דולר כדי לפתח תרופה אחת למחלת אלצהיימר. "חברות תרופות לא מתביישות לומר שהן השקיעו מיליארדים רבים של דולרים בזה", אמר ניקסון.

אולי בגלל ההתחייבויות הכבדות הללו והנעילה הקרובה שהייתה להשערת העמילואיד על תשומת הלב הציבורית, חלק מהחוקרים התמודדו עם לחץ לקבל אותה גם לאחר שהרקורד הלא מוצלח שלה היה ברור.

כשטרווגליני היה סטודנט לתואר ראשון באוניברסיטת סטנפורד ב-2015, הוא נמשך למחקר אלצהיימר כמוקד לעבודת הדוקטורט שלו. זה הרגיש כמו בחירה טבעית: סבתא שלו אובחנה רשמית כחולה במחלה, והוא כבר בילה עשרות שעות בחיפוש אחר מידע שעשוי לעזור לה בספרות הרפואית. הוא חיפש את עצתם של שני פרופסורים שלימדו שיעור ביולוגיה של התא שהוא למד.

"הם היו כמו, 'אל תתמקד אפילו בפרויקט הכיתה שלך בזה'", אמר טרוואגליני. הם הבטיחו לו שאלצהיימר בעצם כבר נפתרה. "זה הולך להיות עמילואיד," הוא זוכר שאמרו. "הולכות להיות תרופות אנטי-עמילואידיות שיעבדו בשנתיים-שלוש הקרובות. אל תדאג בקשר לזה."

לאחר מכן הלך טרוואגליני לפרופסור שלישי שגם אמר לו להתרחק מאלצהיימר, לא כי זה עומד להיפתר אלא כי "זה פשוט מסובך מדי". התמודדו עם פרקינסון במקום זאת, אמר הפרופסור: למדענים הייתה תחושה הרבה יותר טובה של המחלה הזו, וזו הייתה בעיה הרבה יותר פשוטה.

טרוואגליני גנז את תוכניותיו לעבוד על מחלת האלצהיימר ובמקום זאת עשה את התזה שלו על מיפוי הריאה.

חוקרים שכבר היו מחויבים לגישות לא-עמילואיד לאלצהיימר אומרים שהם נתקלו בהתנגדות רבה. היו הרבה אנשים ש"סבלו תחת עול אנשי העמילואיד", אמר סמול. הם לא יכלו לקבל מענקים או מימון - והם, באופן כללי, נואשו מלעסוק בתיאוריות שהם באמת רצו להמשיך.

"זה היה מתסכל לנסות להביא סיפורים שונים", אמר וויבר. זה היה "מאבק במעלה הגבעה" להשיג מימון לעבודתו הלא-עמילואידית.

מתי ג'ורג 'פרי, פרופסור באוניברסיטת טקסס, סן אנטוניו הציג את התיאוריות שלו שהעמילואיד מגיע מתוך הנוירונים, "כולם שנאו את זה", אמר. "הפסקתי את העבודה כי לא הצלחתי להשיג מימון עבורה."

"אין איזו קונספירציה גדולה או משהו" לאסור גישות חלופיות, אמר ריק לייבסי, פרופסור לביולוגיה של תאי גזע באוניברסיטת קולג' בלונדון. אבל הוא מציין כי "יש כמה בעיות סביב חדשנות בחקר דמנציה."

ב2016, כריסטיאן בהל, פרופסור לביוכימיה במרכז הרפואי האוניברסיטאי של אוניברסיטת יוהנס גוטנברג של מיינץ בגרמניה, נקט בצעד הנועז של ארגון פגישה בשם "מעבר לעמילואיד", דיון פתוח ברעיונות חדשים לגבי הגורמים למחלת האלצהיימר. "אני אישית קיבלתי לא מעט ביקורת מעמיתים שונים מתחומי העמילואיד שלא אהבו את הרעיון לעשות פגישה כזו", אמר.

אנדוזומים מוגדלים

למרות המכשולים, כמה מחקרים שאינם מפל עמילואיד אכן עשו התקדמות משמעותית בתחילת שנות ה-2000. במיוחד, ממצא קריטי סביב תחילת המילניום עורר מחדש את העניין בהסבר הליזוזומלי.

אן קטאלדו, פוסט-דוקטורט במעבדתו של ניקסון, חקרה את תכונות האברונים הנקראים אנדוזומים במוחות שנתרמו של הרווארד. אנדוזומים הם רשת דינמית מאוד של שלפוחיות היושבות מתחת לממברנת התא ומסייעות לליזוזומים. התפקיד שלהם הוא לקחת חלבונים וחומרים אחרים מחוץ לתא, למיין אותם ולשלוח אותם לאן שהם צריכים להגיע - לפעמים לליזוזומים לצורך אוטופגיה. (חשבו על אנדוזומים כגרסה של תא של FedEx, אמר יאנג.)

קטאלדו שם לב שבמוחם של חולי אלצהיימר, האנדוזומים בנוירונים היו גדולים באופן חריג, כאילו האנדוזומים נאבקים לעבד את החלבונים שהם קולטים. אם מולקולות המיועדות להשמדה אינן מסווגות, ממוחזרים או נשלחות כראוי, הפרעה זו במסלול האנדוזומלי-ליזוזומלי עשויה לעורר מפל של בעיות בתאים ובחוץ. (דמיין לעצמך חבילות לא ממוינות, שלא נמסרו, נערמות בצי המשאיות של FedEx.)

הרחבת האנדוזום עשויה להיראות כמו רק תוצאה של הפתולוגיה הגוברת של המוח למעט שתי נקודות חשובות: זה לא קרה במוחם של אנשים עם מחלות ניווניות אחרות שהם בדקו, רק אלצהיימר. וההגדלה התחילה להתרחש לפני שהופקדו לוחות עמילואידים.

"ממצא זה היה מאוד מרכזי", אמר ניקסון.

יתר על כן, קטאלדו הראה שהאנדוזומים הוגדלו אצל אנשים שעדיין לא היו להם תסמינים של אלצהיימר אבל נשאו מוטציה, APOE4, שהשפיע על האופן שבו הגוף שלהם מתמודד עם כולסטרול. APOE4 הוא גורם הסיכון הגנטי המשמעותי ביותר שנמצא אי פעם לאלצהיימר מאוחר. (זו המוטציה שהשחקן כריס המסוורת', המפורסם בתור גיבור הסרט ת'ור, נודע לאחרונה שהוא נושא.) אנשים שיש להם עותק אחד של APOE4 בעלי סיכון גבוה פי שניים עד פי שלושה לפתח אלצהיימר; לאנשים כמו המסוורת' שיש להם שני עותקים יש סיכון גבוה פי שמונה עד שתים עשרה.

קטאלדו, ניקסון ועמיתיהם פרסמו את ממצאיהם בשנת 2000. מאז, עדויות הצביעו על שיבושים ליזוזומליים בבעיות, החל ממחלות נוירודגנרטיביות ועד "מחלות אגירה ליזוזומליות", שבהן מולקולות רעילות נערמות בליזוזומים במקום להתפרק. כמו כן, התגלה שכאשר APP מבוקע ליצירת עמילואיד-בטא בנוירונים, זה קורה בתוך האנדוזומים שלהם. ומחקרים הראו שהמערכת האנדוזומלית-ליזוזומלית מתחילה באופן שגרתי להאט ולתפקוד לקוי בתאים מזדקנים - עובדה שהפכה את האברונים הללו לנושאים חמים למחקר אריכות ימים.

קטלדו מת ב-2009, והעבודה על אנדוזומים במעבדה של ניקסון ועם משתפי הפעולה שלו נתקעה. אבל סמול והצוות שלו היו אז עד לעומק הברכיים בתחום המחקר הזה. בשנת 2005, הם נמצאו ראיות שבאנדוזומים מסוימים, קומפלקס של חלבונים המכונה רטרומר עלול להיות פגום במחלת אלצהיימר ולעורר פקקי תנועה אנדוזומליים הגורמים להצטברות עמילואיד בנוירונים.

כוח השכנוע של הגנטיקה

בדיוק כפי שהניסויים הגנטיים במעבדה של הארדי ואחרים עזרו לראשונה להניע את השערת מפל העמילואיד לבולטות, הגנטיקה עשתה משהו דומה להשערות האלטרנטיביות במהלך 15 השנים האחרונות. "גנטיקה בהחלט נתפסת כעוגן עבור אנשים לנסות ולהבין דברים", אמר לייבסי.

החל משנת 2007, מחקרים סטטיסטיים מסיביים של הגנום זיהו עשרות סיכונים גנטיים חדשים לאלצהיימר. גנים אלה היו בדרך כלל חלשים הרבה יותר בהשפעתם מאשר APOE4, אבל כולם הגבירו את הסבירות שמישהו עלול לפתח אלצהיימר. הם גם קשרו ישירות את צורות המחלה המאוחרות למסלולים ביוכימיים מרובים בתאים, כולל מערכת החיסון, חילוף החומרים של כולסטרול והמערכת האנדוזומלית-ליזומלית. רבים מהגנים הללו היו גם מהמוקדמים שהפכו פעילים במחלת אלצהיימר. התגליות האלה היו כשאחרים התחילו להאמין ש"זה משמעותי", אמר ניקסון.

ההשערה האנדוזומלית-ליזוזומלית לא רק הפכה לקונקרטית יותר; זה נראה יותר ויותר סביר להיות חלק חיוני בפאזל האלצהיימר.

תומכי השערת מפל העמילואיד, לעומת זאת, עדיין מאמינים שהגנטיקה בצד שלהם. שלושת הגנים היחידים הידועים כגורמים ישירות לאלצהיימר, במקום רק להגביר את הסיכון לה, הם עבור החלבונים APP (הקלקל של משפחת ג'נינגס), פרסנילין 1 ופרסנילין 2 - ומוטציות בשלושתם גורמות להיערמות של עמילואיד. .

"כל מי שמסתכל על זה ואומר שעמילואיד אינו סיבתי, פשוט מחביא את ראשו באדמה, או שהוא לא הגון", אמר טנזי. "גנטיקה תשחרר אותך."

אבל מחקרים גם העלו שהגנים האלה יכולים להיות מעורבים בדרכים שאינן תלויות בהשערת העמילואיד. לדוגמה, בשנת 2010, ניקסון והצוות שלו דיווח שמוטציות בפרסנילין 1 שיבשו את התפקוד הליזוזומלי. ראיות גם העלו שכל שלושת הגנים הסיבתיים מעורבים בהפיכת האנדוזומים להתנפח.

הוויכוחים לגבי משמעות הממצאים עדיין קשים, אבל חוקרים רבים בתחום האלצהיימר חשים רעם מתחת לרגליהם כשהתחום עובר לכיוון הרעיון ש"עמילואיד אינו חסר חשיבות, אבל זה לא הדבר היחיד", אמר ניקסון. "עכשיו יש מספר מספיק של אנשים [על הסיפון] שלדעתי המסר הוא 'עשה את שלך עכשיו'".

פרחים של דמנציה

על שולחנו של ניקסון עותק של גיליון יוני של Nature Neuroscience, ולצידו ספל שעליו מודפסת כריכת הגיליון, שניתן לו על ידי המחבר הראשי של המחקר.

בתכונת השער של גיליון זה, ניקסון וצוותו דיווחו על אחת הראיות החזקות ביותר עד כה לכך שהגרסה הפשוטה של ​​השערת העמילואיד שגויה ושמשהו עמוק יותר בתוך הנוירונים אינו תקין ביסודו. אם הממצאים שלהם בעכברים ובקומץ רקמות אנושיות מתקיימים במחקרי המשך, הם יכולים לשנות באופן קריטי את ההבנה שלנו לגבי המקורות של מחלת האלצהיימר.

באמצעות בדיקה חדשה, הם סימנו ליזוזומים המעורבים באוטופגיה בעכברים שגרמו גנטית לפתח מחלת אלצהיימר. הבדיקה אפשרה לחוקרים לצפות בהתקדמות המחלה בעכברים חיים תחת מיקרוסקופ קונפוקאלי ענק. הראשון מבין צילומי המיקרו שהתקבל היה "התמונה המרהיבה ביותר שאי פעם אספנו", אמר ניקסון. "זה היה כל כך מחוץ לתחום של כל מה שראיתי." זה הראה מבנים במוח שנראו כמו פרחים.

"הפרחים" הללו התבררו כנוירונים הבולטים בהצטברויות רעילות של חלבונים ומולקולות. לאחר תחרות בין חברי הצוות, הצוות החליט לקרוא לנוירונים אלה "PANTHOS", מהמילה היוונית העתיקה לפרח (ánthos) עם "p" נוסף עבור רעל.

עבודה נוספת גילתה שהנוירונים של PANTHOS הם תוצרים של אוטופגיה שהשתבשה. בדרך כלל באוטופגיה, ליזוזומים חומציים מאוד הנושאים אנזימי עיכול מתמזגים עם שלפוחיות הנושאות פסולת. ההיתוך מביא למבנה המכונה אוטוליזוזום, שבו הפסולת מתעכלת ואז ממוחשבת לתא. עם זאת, בעכברים עם אלצהיימר, האוטוליזוזומים התנפחו עם הצטברויות של עמילואיד-בטא וחלבוני פסולת אחרים. הליזוזומים והאוטוליזוזומים לא היו חומציים מספיק כדי שהאנזימים יעכלו את הפסולת.

הנוירונים המשיכו ליצור עוד ועוד אוטוליזוזומים, שכל אחד מהם גדל וגדל. עד מהרה הם דחפו את קרום התא, דחפו אותו החוצה כדי ליצור את "עלי הכותרת" של צורות הפרחים שניקסון ראה. אוטוליזוזומים עמוסים הצטברו גם הם במרכז הנוירון, התמזגו עם האברונים שם ויצרו ערימות של סיבים עמילואידים שהתחילו להיראות כמו פלאקים.

בסופו של דבר, האוטוליזוזומים פרצו ושחררו את האנזימים הרעילים שלהם, פגעו והורגים לאט את התא. התוכן של התא המת דלף לאחר מכן לחלל שמסביב - והחל להרעיל תאים סמוכים, שבתורם הפכו גם לנוירוני PANTHOS לפני שהתפוצצו. מיקרוגליה, תאים שהם חלק מהמערכת החיסונית של המוח, נכנסו פנימה כדי לנקות את הבלגן, אבל תוך כדי כך הם גם התחילו להזיק לנוירונים סמוכים.

ניקסון ועמיתיו לעבודה הבינו גם משהו אחר: עם שיטות צביעה והדמיה מסורתיות, המוני החלבונים המצטברים באוטוליזוזומים בתוך נוירוני PANTHOS היו נראות בדיוק כמו פלאקים עמילואידים קלאסיים מחוץ לתאים. לוחות העמילואיד החוץ-תאיים לא הרגו את התאים - כי התאים כבר היו מתים.

הגילוי שלהם מרמז שטיפולים אנטי-עמילואידים יהיו חסרי תועלת. "זה כמו לנסות לרפא מחלה אצל מישהו שקבור בבית הקברות", אמר ניקסון. "הסרת הלוח היא הסרת המצבה."

מכיוון שהממצאים הראשוניים שלהם היו בעכברים, הצוות חיפש אחר נוירוני PANTHOS דומים בדגימות אנושיות. כשידעו מה לחפש, הם מצאו אותם בקלות. מדען המחקר יושב ליד הפקדים של המיקרוסקופ הקונפוקאלי שמילא חצי מחדר חשוך ומאובק במעבדה של ניקסון פיליפ סטברידס העביר את שדה המיקוד מעלה ומטה מעל אחת מדגימות המוח של אלצהיימר האנושי. פרצים בהירים של הירוקים, האדומים והכחולים של ה"פרחים" הרעילים מילאו את מסך המיקרוסקופ.

"זה באמת מאמר מעניין מאוד, וצעד קרוב יותר למטרה", אמר שרלוט טיוניסן, פרופסור לנוירוכימיה במרכזים הרפואיים של אוניברסיטת אמסטרדם. הבנת המנגנונים של שיבושים מוקדמים במחלת אלצהיימר יכולה לעזור לא רק בפיתוח תרופות, אלא גם בזיהוי סמנים ביולוגיים, היא הוסיפה. העיתון "היה יוצא דופן", אמר פרי.

אנשים התלבטו זמן רב באיזו צורה של עמילואיד היא הכי רעילה והיכן הוא עושה את הנזק הגדול ביותר, ומחקר זה סיפק ראיות רבות לכך שעמילואיד תוך תאי עשוי לשחק תפקיד חשוב במחלה, אמר אייזן. מה שיכול להיות מעניין כעת, הוא אמר, יהיה שנוירופתולוגים יבדקו באיזו תדירות ובאופן נרחב ההפרעות הללו מופיעות במוח של אלצהיימר. למחקר בטיפול תרופתי, הוא חושב שיש כעת "על אחת כמה וכמה סיבה להמשיך ולחקור מולקולות קטנות שיכולות לחדור לתוך התא ולמעשה לעכב את האנזימים שיוצרים את העמילואיד-בטא".

מאז פרסום מאמר PANTHOS, ייתכן שניקסון וצוותו גילו מדוע הליזוזומים בחולי אלצהיימר אינם מתחמצנים כראוי. כאשר APP מתעכל באנדוזום, אחד מתוצרי הלוואי הוא עמילואיד-בטא, אבל אחד אחר הוא חלבון הנקרא בטא-CTF. יותר מדי בטא-CTF מעכב את מערכת החמצה של הליזוזום. לכן, בטא-CTF עשויה להיות יעד פוטנציאלי חשוב נוסף לפיתוח תרופות שבדרך כלל התעלמו ממנו, אמר ניקסון.

כל חלקי הפיל

שבוע לאחר שפרסם את מאמר PANTHOS, הוענק לניקסון ולכמה חוקרים נוספים פרס אוסקר פישר, פרס שניתן באוניברסיטת טקסס, סן אנטוניו על רעיונות חדשים שמסתכלים מעבר לתיאוריות הרווחות של מחלת האלצהיימר.

הפרס נועד במקור להיות האדם היחיד שהביא את ההסבר המקיף ביותר על הגורמים למחלת האלצהיימר. אבל המייסדים בסופו של דבר חילקו את זה למספר פרסים "כי אי אפשר לתפוס כל היבט אחר" של מחלה כה מורכבת, אמר ניקסון.

ניקסון זכה בתיאור הבעיות ביכולתם של אנדוזומים להעביר חלבונים וליזוזומים לנקות חלבונים. אחרים זכו על עבודתם על חריגות במטבוליזם של כולסטרול, מיטוכונדריה, תאי גזע עצביים וזהויות נוירונים.

רצף האירועים המשוער בפתולוגיה הוא עכור; אפשר להעלות טיעונים שונים למה שמגיע ראשון, שני או שלישי. אבל כל המסלולים הלא מתפקדים - הכוללים את האנדוזומים והליזוזומים, מערכת החיסון, מטבוליזם של כולסטרול, מיטוכונדריה, תאי גזע עצביים וכל השאר - עשויים להיות חלקים שזורים זה בזה של פאזל ענק אחד.

"לדעתי, כולם יכולים להשתלב בישות אחת, שאני קורא לה הפיל", אמר ניקסון. הפרעות בתפקוד אנדוזומלי-ליזומליות, למשל, יכולות להשפיע בקלות על כל המסלולים האחרים ולשלוח שיבושים לזפזוף בתאים בודדים ובמוח. אבל אם הפרעות בתפקוד שלובות זו בזו, ייתכן שלא יהיה טריגר סופי למחלת אלצהיימר.

חוקרים אחרים גם מתחילים לראות במחלת האלצהיימר פחות הפרעה בודדת מאשר כמבחר של תהליכים שמשתבשים יחד. אם זה נכון, טיפולים המכוונים לחלבון אחד בלבד במפל הזה, כמו עמילואיד, עשויים שלא להיות בעלי יתרון טיפולי רב. אבל קוקטייל של סמים - נניח, אחד שמכוון לרגלי הפיל, אחד שמכוון לזנבו ואחד שמכוון לחדק שלו - עשוי להספיק כדי להפיל את החיה.

ובכל זאת, יותר מדי אנשים מתעקשים להטיל את הוויכוח על מה שגורם לאלצהיימר כבעיית או-או, אמר ניקסון. הם דוחים אותו וטוענים שאמונותיו לגבי חשיבות המנגנון האנדוזומלי-ליזומלי חייבות לומר שהוא לא מאמין שלעמילואיד-בטא יש תפקיד כלשהו במחלה. "זה כאילו אתה לא יכול להחזיק שני רעיונות רלוונטיים בצמוד", הוא אמר.

במחלת אלצהיימר, עמילואיד-בטא עשוי להיות רוצח אחד, אבל יכול להיות מגוון של חלבונים מצטברים רעילים שחשובים באותה מידה בהריגת התא, אמר. עמילואיד-בטא הוא כמו קליפת בננה בפח אשפה. "יש שורה שלמה של זבל אחר שעלול להיות אפילו יותר מגעיל מקליפת הבננה," אמר ניקסון.

סמול מסכים שההשערה האנדוזומלית-ליזומלית, השערת הדלקת העצבית והשערת מפל העמילואיד יתחברו בשלב מסוים לתיאוריה אחת גדולה יותר. "אתה יכול לתער את זה אוקאם," הוא אמר.

ההשלכות של נטילת פרספקטיבה רחבה יותר זו עשויות להגיע מעבר לתחום האלצהיימר. רמזים שנאספו מאלצהיימר יכולים לסייע בהבנתנו של הפרעות ניווניות אחרות, כגון מחלת פרקינסון וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS, או מחלת לו גריג) - והזדקנות. ההפך יכול לחול גם: וויבר קורא לעתים קרובות גם את ספרות ה-ALS והפרקינסון, בתקווה שהתובנות שלהם "יתהפכו לעולם שלנו", אמר.

סמים חדשים, תיאוריות חדשות

התלהבות מהסברים מעבר להשערת מפל העמילואיד אינה אומרת שאנשים איבדו עניין בתרופות האנטי-עמילואידיות הנבדקות כעת. אייזן וחוקרים רבים אחרים עדיין אופטימיים שנוכל לבנות על ההצלחה המתונה של לקנמב. גם אם התרופות מטפלות רק בחלק ממה שלא בסדר במחלת האלצהיימר, כל שיפור יכול להוות חבל הצלה לחולים.

"מטופלים צריכים משהו," אמר וויבר. "ואני באמת מקווה שאחד מהרעיונות האלה יתברר כנכון."

אחרי כל כך הרבה שנים של כישלונות סמים, תוצאות הלקנמב היו חדשות מבורכות עבור הרדי. הוא טס מלונדון לסן פרנסיסקו כדי שיוכל להיות נוכח כשהתוצאות הוצגו בסוף נובמבר בכנס הניסויים הקליניים על מחלת אלצהיימר. הוא יכול היה לצפות בתוצאות מהבית באינטרנט, אבל הוא רצה להיות חלק מההתרגשות ו"לשמוע מה אנשים אחרים חושבים על התוצאות".

למרות שהרדי עזר להשיק את השערת מפל העמילואיד לפני עשרות שנים ועדיין מאמין בכוחה, הוא גם תמיד היה מאוד פתוח לרעיונות מתפתחים.

בשנת 2013, הרדי וצוותו גילו שמוטציות בגן המעורב במערכת החיסון עלולות להגביר את הסיכון לפתח מחלת אלצהיימר מאוחרת. מאז, הוא העביר את המיקוד של המעבדה שלו לחקר מיקרוגליה. הוא חושד שמרבצי עמילואיד עשויים להפעיל מיקרוגליה ישירות כדי לגרום לדלקת מזיקה.

לחוקרים רבים, המערכת החיסונית מציעה הסבר גמיש להפליא לאלצהיימר, כזה שמתאים גם להשערת העמילואיד וגם לרעיונות אחרים. דיווח בגיליון יולי 2020 של The Lancet מנה את מגוון גורמי הסיכון הידועים לדמנציה, החל מזיהום אוויר לטראומה חוזרת ונשנית של ראש ועד לזיהומים מערכתיים. "כלומר, זה נמשך ונמשך," אמר וויבר. "הם שונים כמו לילה ויום."

החוט המחבר ביניהם, הוא המשיך, הוא מערכת החיסון. אם אתה דופק בראש ופוגע ברקמות, המערכת החיסונית נכנסת לנקות את הבלגן; אם אתה נדבק בנגיף, המערכת החיסונית שלך מתעוררת כדי להילחם בו; זיהום אוויר מפעיל את מערכת החיסון וגורם לדלקת. מחקרים הראו שאפילו בידוד חברתי יכול להוביל לדלקת במוח, ודיכאון הוא גורם סיכון ידוע לדמנציה, אמר וויבר.

מערכת החיסון גם קשורה באופן אינטימי למערכת הליזוזומלית. "האופן שבו תאים משתמשים במסלול הליזוזומלי כדי להפנים, לפרק או למחזר חלבונים הוא קריטי לאופן שבו תגובה נוירואימונית עשויה להתרחש", אמר יאנג.

אבל גם הרשת האנדוזומלית-ליזוזומלית מכווננת היטב ויש לה מספר רב של חלקים נעים הפועלים בצורה שונה בסוגים שונים של תאים. זה הופך את זה לקשה יותר למקד, אמר יאנג. ובכל זאת, היא מקווה שיהיו פרץ של ניסויים קליניים חדשים שיכוונו לרשת הזו בשנים הקרובות. Young, Small ו-Nixon כולם עובדים על מיקוד להיבטים שונים של הרשת הזו.

חלק מהפיתוי של השערת מפל העמילואיד היה שהיא מציעה פתרון פשוט למחלת האלצהיימר. חלק מההשערות האחרות הללו מביאות שכבות נוספות של מורכבות, אבל זו מורכבות שמדענים - ומספר גדל והולך של סטארט-אפים - נראים כעת מוכנים להתמודד.

מחכה להקלה

טרוואגליני חזר לחקר האלצהיימר בשלב מאוחר של עבודת הדוקטורט שלו. באוקטובר 2021, הוא התחיל במכון אלן, סינון פרוסות של דגימות מוח של אנשים שמתו מהמחלה. הוא והצוות שלו מרכיבים את אטלס תא מחלת אלצהיימר בסיאטל - התייחסות שתפרט את ההשפעות של המחלה על תמהיל התאים המגוון של המוח. כחלק מהעבודה הזו, הם מנתחים שינויים בפעילות של יותר ממאה סוגי תאים בקליפת המוח במהלך התקדמות מחלת האלצהיימר.

"הפנים התאיות של המחלה כל כך חשובות, מכיוון שהיא מכניסה את כל השינויים וההשערות המולקולריות האלה להקשר של התא שהם מתרחשים בו בפועל", אמר טרוואגליני. אם שמים חלבון עמילואיד או טאו על תאים בצלחת, התאים מתחילים להידרדר ולמות. "אבל לא היה כל כך ברור כיצד סוגים שונים של תאים משתנים."

עבודתו כבר העלתה תובנות מעניינות, כמו העובדה שהנוירונים הפגיעים ביותר למחלה הם אלו שיצרו קשרים ארוכים במיוחד על פני קליפת המוח - שם נוצרת חלק ניכר מהיכולת הקוגניטיבית שלנו. משהו בסוג זה של תאים יכול להפוך אותו ליותר רגיש למחלה, הוא אמר.

Travaglini ועמיתיו לעבודה ראו גם עלייה במספר התאים כגון מיקרוגליה, והוסיפו עוד ראיות לרעיון שדלקת עצבית היא חלק מרכזי בתהליך. הם גם כבר חשפו מספר גנים שמתבטאים בצורה לא נכונה במוחם של אנשים עם מחלת אלצהיימר, כולל גנים הקשורים לרשת הליזוזומלית-אנדוזומלית. בסופו של דבר, עבודתם יכולה לעזור לחשוף את העיתוי שבו דברים משתבשים בתאים ספציפיים, ולגרד לגזרים את אחת התעלומות הגדולות של המחלה.

טרוואגליני ניסה לבקר את סבו וסבתו לעתים קרובות ככל האפשר. לפני זמן מה היה צורך להעביר את סבתו לבית זיכרון מוגן; גם סבא שלו הלך. "הוא רצה להיות איתה," אמר טרוואגליני.

הם היו בני לוויה קבועים מאז שנפגשו בפילדלפיה בקולג'; הם נישאו לפני יותר מ-60 שנה ביפן, שם הוצב לשירות צבאי. תמיד היה לו קשה לראות אותה חומקת, אבל לאחרונה זה נהיה קשה עוד יותר כשגם הוא אובחן כחולה דמנציה, אם כי לא אלצהיימר. הוא היה מדבר עליה באהבה, אבל אז מוסיף "היא כבר לא ממש אוהבת אותי", אמר טרוואגליני. המשפחה תזכיר לו שזה לא נכון, שזו המחלה.

מוקדם בבוקר ה-1 בדצמבר נפטרה סבתו של טרוואגליני. היא הייתה בת 91.

האלצהיימר שלה התקדם רחוק מכדי שתוכל להבין על מה נכדה עובד, אבל לסבא שלו לפחות הייתה הזדמנות לדעת שטרווגליני עסק במחקר בתחומי הדמנציה. "הוא היה ממש גאה בזה", אמר טרוואגליני.

תמיכת המשפחה חשובה לחוקרים כמו Travaglini ביותר ממובן אחד. מיליוני משפחות מתנדבות לסייע בבדיקת תרופות חדשות ורעיונות חדשים כדי לקדם את ההבנה של מחלת האלצהיימר, ביודעין היטב שהתוצאות כנראה לא יתממשו בקרוב מספיק כדי לעזור להן.

עד שימצאו טיפולים יעילים, פטירה תמשיך לטפל בחולי הדמנציה שבטיפולה על ידי החזקת ידיהם במהלך המסע ותעזור להם לנווט את מערכות היחסים המתפתחות שלהם עם משפחותיהם. החשש הגדול ביותר של המטופלים שלה הוא שהם לא יוכלו יותר לזהות את הנכדים שלהם. "זה כואב לחשוב בעצמך," היא אמרה. "וזה כואב לחשוב עבור האהובים."

המחקר בתחום, שעכשיו פתוח יותר לחלופות אחרות, ימשיך להתקדם, עם חדשות טובות ורעות כאחד. "גם אם הלימודים לא עובדים, אתה לומד משהו מהכישלונות", אמר פטירה. "זה מתסכל בתור קלינאי, אבל זה טוב למדע."

"קרול ידעה את ההשלכות"

זמן קצר לאחר גילויו של הרדי כי APP ג'ין הייתה הסיבה לכך שמשפחתה סבלה כל כך מאלצהיימר, קרול ג'נינגס עזבה את עבודתה כמורה כדי לעבוד במשרה מלאה בתמיכה ותמיכה בחקר מחלת האלצהיימר. בעשורים הבאים היא עבדה בשיתוף פעולה הדוק עם הרדי ולאחר מכן עם חוקרים אחרים באוניברסיטת קולג' בלונדון.

ג'נינגס מעולם לא לקח את הבדיקה הגנטית עבור APP מוטציה שהובילה לאביה, שלוש דודות ודוד - חמישה מתוך 11 האנשים במשפחתה - לפתח את מחלת האלצהיימר. "היא לא חשבה שזה כדאי, כי לא היה שום דבר שאנחנו יכולים לעשות", אמר סטיוארט ג'נינגס, בעלה של קרול, שהוא שר והיסטוריון מתודיסט. "היא הייתה אומרת, 'אני יכול להידרוס על ידי אוטובוס מחר; למה לדאוג ממשהו שעומד לקרות בעוד 30 שנה?'" שני ילדיהם גם כן לא נבדקו.

בשנת 2012, קרול ג'נינגס אובחנה כחולה במחלת אלצהיימר. היא הייתה בת 58.

קרול ג'נינגס היא אחת מהחלק הקטן מאוד של אנשים שחוקרים יכולים להסתכל עליהם ולומר בדיוק למה המוח שלה הידרדר. המוח של הרוב המכריע של חולי אלצהיימר, שמחלתם אינה קשורה לגן מסוים, פתוח יותר לפרשנות.

"הדבר המעניין הוא שהתסמינים המוקדמים היו שהדברים שהיא עשתה גרוע החמירו", אמר סטיוארט ג'נינגס. "כולנו היינו מתבדחים שהיא יכולה ללכת לאיבוד מחדר השינה לשירותים." בסופו של דבר, זה הפך להיות נכון פשוטו כמשמעו. היא תמיד דחתה, אבל היא הפכה ברגע האחרון.

ואז הדברים שהיא הייתה טובה בהם, כמו אריזה וארגון, התחילו להידרדר. לקח לה שנים לקבל אבחנה רשמית, אבל ברגע שהיא קיבלה, זה היה טראומטי ביומיים הראשונים, סטיוארט אמר: "קרול ידעה מה ההשלכות".

אז היא התחילה לתת הוראות. כשהיא מתה, היא אמרה לסטיוארט, מוחה חייב להיתרם לבנק המוח המנוהל על ידי הצוות באוניברסיטת קולג' בלונדון, כפי שהיה מוחם של בני משפחתה הסובלים אחרים. היא אמרה לו שהוא לא צריך להחזיק אותה בבית אם הוא לא יכול להתמודד, אבל הוא חייב לשמור עליה נקייה. כל הפרטים הקטנים גהצו. "היא הייתה מבריקה. היא ארגנה הכל. פשוט תמכתי בה, באמת", אמר סטיוארט.

הוא הצליח להחזיק אותה בבית, וחוקרי UCL ממשיכים לעקוב אחר משפחת ג'נינגס. גם בנם של קרול וסטיוארט, ג'ון, עובד איתם כעת.

כשהוא דיבר מעל זום, סטיוארט טפח לפעמים על ראשה של קרול ממושבו לידה, כשהיא שוכבת במיטה עם הצטננות. בגלל האלצהיימר שלה, היא לא יכולה לקום מהמיטה או לדבר יותר מלבד לתת תשובות כן או לא להנחיות מסוימות. במהלך השיחה, היא נסחפה ויצאה מתוך שינה - אבל כשהייתה ערה וצפתה בראיון, זה לא הרגיש כאילו היא שותקת.

אולי באותם רגעים חלק ממנה חזרה לבמה והרצתה על מחלת האלצהיימר, צירפה מילים בקלות, מעוררת השראה וסוחפת קהל. בשיחותיה היא הדגישה את הרעיון ש"זה קשור למשפחות, לא על מבחנות ומעבדות", אמר סטיוארט. "זה היה די חזק, אני חושב, לנציגי הסמים לשמוע."

לקרול לא הפריע שטיפולים משנים מחלה לא הגיעו בזמן כדי לעזור לה - מבחינתה זו הייתה נקודה קטנה. "קרול תמיד עבדה על העיקרון שזה מיועד לילדים ולמען הדורות הבאים", אמר סטיוארט.