מה עוברים סינתטיים יכולים ומה לא יכולים לעשות, עכשיו ובעתיד

מגדלנה זרניקה-גוץ היא פרופסור ברן לביולוגיה והנדסה ביולוגית במכון הטכנולוגי של קליפורניה ופרופסור לביולוגיה ופיתוח של תאי גזע באוניברסיטת קיימברידג'.

בראיון זה, אנו דנים בהתקדמות האחרונה בטכנולוגיות המאפשרות לנו להשתמש בתאי גזע ליצירת מבנים דמויי עוברים עם מוח ואפילו לב פועם בצלחת. אנו חוקרים כיצד העוברים ה'סינטטיים' הללו בנויים ואת גבולות הדמיון שלהם לעוברים טבעיים שגדלו מביצים מופרות. היא גם מסבירה כיצד הם יכולים לעזור לנו להבין מדוע הריונות נכשלים, כיצד לבנות איברים מאפס, ואפילו כיצד להצעיר גופים מזדקנים. אבל ראשית, היא חושפת את התובנה המרכזית שאפשרה לנו לגדל את דגמי העוברים האלה בצלחת ארוכה יותר מאי פעם: שהתאים שירכיבו את הגוף לא יכולים לעשות זאת לבד.

---

מהו עובר סינטטי ולמה ניתן להשתמש בו?

עתיד: כדי להתחיל, אתה יכול להסביר מהו עובר סינטטי?

מגדלנה זרניקה-גוץ: אני בעצם לא אוהבת את המונח הזה, למען האמת. זה מבלבל כי אנשים יתהו, ממה זה עשוי? 

אבל אנחנו משתמשים בזה בגלל זה קיצור דרך לומר שסנתזנו מבנה דמוי עובר מאבני בניין. במעבדה שלנו, אנו משתמשים בשלושה סוגים של אבני בניין. אבן בניין אחת משקפת את תא הגזע לכל סוג תא בודד שיבנה את הגוף הבוגר שלנו. זה נקרא תא גזע עוברי. ושתי אבני הבניין האחרות הן תאי גזע עבור מה שנקרא מבנים חוץ-עבריים. אחד מהם מפורסם, זו השליה. זה המחבר את התינוק עם גוף האם שדרכו יוזן התינוק. השני מבין המבנים החוץ-עבריים האלה פחות מפורסם, אבל הוא נקרא שק החלמון. זה סוג של שק שבו יגדל העובר.

בגדול, מה הם חלק מהדברים שאולי נרצה לעשות עם דגמי עוברים סינתטיים?

אז, למשל, הראינו שאפשר להשתמש במודלים האלה כדי להבין את תפקודם של גנים ספציפיים שהם קריטיים לכמה שלבי התפתחות. אנו יודעים, למשל, שיש גן שחשוב להתפתחות המוח והעין. אבל אנחנו לא יודעים בדיוק איך זה מתפקד ממודלים אמיתיים של עוברי עכבר, כי אנחנו לא יכולים לעקוב אחר כל התהליך מההתחלה ועד הסוף בצורה כל כך מדויקת. אז עכשיו אתה יכול להשתמש בתאי גזע עובריים, שבהם אתה יכול לחסל את הגן הזה ולגלות יותר על שלב ההתפתחות הגן הזה חשוב ולמה. אתה יכול גם לחסל את הגנים האלה בנקודות זמן שונות ולראות את ההשלכות. 

הוא לא יוכל לגדול ולהתפתח כמונו, אבל הוא יכול לתת לנו תובנה חשובה לגבי רסיסי החיים שברגע זה הם תעלומה מוחלטת.

אנו יכולים גם להסתכל על התפקיד של סביבה מסוימת או מטבוליטים מסוימים. לדוגמה, לנשים בהריון מומלץ ליטול חומצה פולית מכיוון שהיא מסייעת להתפתחות העצבית. אבל באיזה שלב בדיוק זה חשוב, מה זה באמת עושה? 

האם יש הזדמנות להבין טוב יותר מדוע הריונות כה רבים מסתיימים מוקדם מאוד, בהינתן שהמודלים הללו מדמים את אותם שלבי התפתחות מוקדמים? 

כן בהחלט. חשוב מאוד להבין שרוב ההריונות נכשלים בזמן שאנחנו אפילו לא יודעים שאנחנו בהריון. השבועיים הראשונים של הפיתוח הם מאוד שבריריים כי יש אבני דרך חשובות שצריך להשיג בזמן הנכון. 

ראשית, עלינו לייצר תאי גזע עבור שלוש הרקמות הללו שציינתי, שתיים חוץ-עובריות, אחת עוברית. עלינו ליצור אותם בצורה הנכונה, ואז הרקמות הללו צריכות לקיים אינטראקציה זו עם זו. אבל גם הזמן חשוב. אתה לא יכול להאריך את ההריון, למשל, ל-15 חודשים. זה מראה שיש להשיג אבני דרך מסוימות בנקודות זמן מסוימות.

רק סוג אחד של תאי גזע באמת בונה את הגוף, אבל השניים האחרים הם כוחות מנחים, קצת כמו אמא ואבא.

אז כאשר אבני הדרך ההתפתחותיות הללו אינן מתרחשות כהלכה, או שהן מתעכבות, או מתרחשות מוקדם מדי, עוברים מופלים. או כשהתקשורת בין שלושת סוגי התאים האלה איכשהו לא תקינה, או לא מתרחשת בכלל, שוב, עוברים הופלים. זו הסיבה שכל כך הרבה הריונות נכשלים. אז עכשיו, עם המודלים האלה, אנחנו מסוגלים לבדוק איך אנחנו יכולים להגן על התינוק בתוך הגוף של האם. זו התקווה וזו מוטיבציה מאוד חשובה עבורי. 

עם זאת, אני רוצה להדגיש שכרגע אנחנו מדברים על מודלים סינתטיים של עוברי עכברים. אבל ברור שזה סוג של אב טיפוס לבניית מודלים תלת מימדיים של עובר אנושי אבל גם אז זה לא באמת יהיה עובר אנושי. הוא לא יוכל לגדול ולהתפתח כמונו, אבל הוא יכול לתת לנו תובנה חשובה לגבי רסיסי החיים שברגע זה הם תעלומה מוחלטת.

אז איפה אנחנו עם מודלים של עוברים סינתטיים אנושיים או אפילו גידול עוברים אנושיים במבחנה?

אז, מודלים של עוברים אנושיים עדיין לא שם. אין עדיין מבנה שלם דמוי עובר הבנוי מתאי גזע אנושיים, למיטב ידיעתי. כשהתחלנו לבנות מודלים של עוברי עכברים שמקורם בתאי גזע אנשים רבים שאלו למה אנחנו לא עושים את זה עם תאי גזע אנושיים, ואני בטוח שרבים מעמיתיי מנסים לבנות מודל דומה באמצעות תאי גזע אנושיים. אבל זה לא טריוויאלי. ראשית, תאי גזע אנושיים ותאי גזע של עכברים אינם מתפתחים באותו אופן. הם צריכים תנאים שונים שישמרו בתרבות. כדי לוודא באמת שאנחנו יודעים איך לעשות את זה, דגם העכבר יהיה אב טיפוס. 

למרות זאת, אנשים רבים, כולל אותנו, להשתמש בתאי גזע אנושיים בתרבית כדי לבנות רקמות תלת מימדיות או שברי עוברים. אנו משתמשים בהם כדי להבין, למשל, כיצד נוצר חלל השפיר (השק הסגור המכיל את מי השפיר). האם נוכל לתקן את התפתחותו כשהיא משתבשת?

אבל זה רק חלק מהעובר האנושי, מודל בשלבים הראשונים של ההשתלה בדופן הרחם. נכון לעכשיו, אנחנו יכולים לטפח עוברים אנושיים רק עד מה שנקרא יום 14, זה ה- גבול שבו אנחנו לא יכולים לעבור. 

יצירת מבנים דמויי עוברים במעבדה

זה מרתק. אז איך יוצרים את העובר הסינטטי של העכבר?

הדרך שבה אנחנו בונים את דגמי העוברים הסינתטיים האלה במעבדה שלנו היא די ייחודית. פיתחנו גישה זו דרך ההבנה כיצד העובר בונה את עצמו בחיים הטבעיים, ואנחנו משתמשים בלקחים מהעובר כדי לחקות את התהליך הזה במעבדה בצלחת פטרי. 

אז אנחנו משתמשים בשלושת סוגי תאי הגזע. אנחנו מנסים להרכיב אותם בפרופורציות הנכונות, ליצור את הסביבה הנכונה כך ששלושת סוגי התאים, והתאים שיצמחו מהם, ישמחו וירצו לתקשר זה עם זה. 

זה מה שחיוני: להשתמש בשלושה סוגי תאים - לא אחד - כי בדרך כלל ההתפתחות מתרחשת באמצעות אינטראקציות בין שלושה סוגי תאים. רק סוג אחד של תאי גזע באמת בונה את הגוף, אבל השניים האחרים הם כוחות מנחים, קצת כמו אמא ואבא.

אף פעם לא תיארתי את זה ככה בעבר, אבל אפשר לחשוב על זה ככה כי שני סוגי התאים האחרים האלה מספקים הוראות ומידע איתות, אבל הם גם בונים מעין בית להזנה של העובר.

בוא נדלג קצת אחורה. תחום זה התקדם רבות בשנים האחרונות. האם אתה יכול לספר לי מה היו נקודות הציון החשובות באמת מבחינת התקדמות לקראת בניית מודל העובר הזה?

אני חייב לומר שתי עובדות ידועות. ראשית, היא שתאי גזע עובריים יכולים להישמר בתרבית ולהתפשט בתרבית ללא הגבלת זמן. זו הייתה התגלית של מרטין אוונס, שקיבל על כך פרס נובל. ידענו שאם תיקח כמה מהתאים האלה, ותחבר אותם עם עובר, הם יוכלו לתרום לרקמות בוגרות.

אז ידענו שלתאי גזע יש את הפוטנציאל הקסום הזה. אבל מה שלא ידענו, ומה שהיה פריצת דרך לפני כ-10 שנים, היה האם נוכל לבנות עוברים מאותם תאים באופן בלעדי, ללא העובר המארח. זה לא היה כמו דבר פתאומי, כמובן, זה היה צעד אחר צעד. אבל הדרך שבה למדנו איך לעשות את זה הייתה על ידי התבוננות תחילה איך העובר עושה את זה.

ישנו שלב של התפתחות מוקדם מאוד, הנקרא שלב השתלת העובר, שאנו יודעים עליו מעט מאוד, במיוחד עבור בני אדם. הימים הראשונים של הפיתוח לפני שלב זה מעובדים היטב. שלושת סוגי התאים עליהם דיברתי מתעוררים במהלך הימים הראשונים הללו. 

המודלים [אלה] לא רק חשובים לנו להבנת העובר, אלא גם חשובים להבנת היצירה של רקמות מסוימות הבונות את האיברים הבוגרים שלנו. אנו מנסים לזהות את הכללים הבסיסיים שיש למלא.

לאחר ששלושת סוגי התאים הללו נוצרים, הם מתחילים לדבר אחד עם השני. אבל איך הם מתקשרים לא היה ידוע היטב, כי זה הזמן שבו העובר פולש לגופה של האם, במהלך התהליך שנקרא השתלה. לא יכולנו לחקות את התהליך הזה במבחנה, אז לא יכולנו לצפות בו. אז הצעד הראשון שלנו היה לפתח דרך לתרבת עוברים אמיתיים, עכברים ובני אדם, דרך השלב הזה במעבדה.

ברגע שהצלחנו להשיג זאת, הצלחנו לעקוב אחר התאים, לתייג אותם ולעקוב אחריהם כדי לזהות את הזמן שבו הם מתרבים ויוצרים אינטראקציה זה עם זה. כשעקבנו אחר האירועים האלה, הבנו שעכשיו אנחנו יודעים מספיק כדי להיות מסוגלים לחקות את האירועים האלה עם תאי גזע המייצגים את שלוש הרקמות. 

זה היה מסע, ואבן הדרך הראשונה והחשובה ביותר הייתה להבין איך העובר עושה זאת. במיוחד, להבין שהעובר מקבל הוראות משתי הרקמות החוץ-עובריות. עד כה, בנינו חמישה דגמים על ידי הוספת שילובים שונים של תאים חוץ-עובריים לאלו העובריים. ה דגם ראשון פורסם בשנת 2014, והדגם האחרון היה רק פורסם.

ספר לי על השלב הבא הזה. מה הושג עם המודל החדש הזה מבחינת מידת התקדמות העוברים ומה ניתן לראות בהם? ואיך הם נראים בהשוואה לביצית מופרית שמתפתחת לעובר?

המודל האחרון מתפתח כעת עד לרגע שבו נוצרים הראש, הלב והסומיטים (מקטעים לאורך צירי הגוף). זה מדהים, כי לא היינו בטוחים אם המבנים דמויי העובר האלה יהיו טובים מספיק כדי להשיג את אבני הדרך הללו. כל אבות המוח נמצאים שם, ומבנה הלב פועם ומזרים דם. 

הלקחים מהעובר המוקדם יכולים ללמד אותנו גם כיצד להצעיר רקמות, כי רקמות עובריות הן רקמות צעירות.

אז עד כמה הם דומים לעוברים טבעיים? הם מאוד דומים, אבל לא זהים. זה מאוד מעניין, כי אז אתה יכול לעקוב אחר התפתחות המודלים שהם כמעט זהים, ואלה שלא, כדי להבין את העקרונות הבסיסיים שעלינו למלא כדי להפוך סוג מסוים של רקמה או איבר למושלם.

לכן המודלים האלה לא רק חשובים לנו להבנת העובר, אלא גם חשובים להבנת היצירה של רקמות מסוימות שבונות את האיברים הבוגרים שלנו. אנו מנסים לזהות את הכללים הבסיסיים שיש למלא כדי שהאירועים הללו יתקיימו כראוי. אתה יכול להתחיל להבין מה קורה, ומכיוון שאתה מאפשר לעובר לבנות את עצמו, אתה יכול להבין את המנגנונים של התהליך הזה ומתי הם משתבשים.

לאן עוברים סינתטיים עשויים להוביל

ספר לי קצת יותר על מה אתה, באופן אישי, רוצה לעשות עם הדגמים האלה. האם יש שאלות או אתגרים מסוימים שאתה רוצה להתמודד איתם?

תחומי העניין העיקריים שלי הם כפולים. מספר אחד הוא להבין איך החיים נוצרים. אז, אני משתמש במודל הזה כדי לנסות להבין באמת את השלב המסתורי הזה של החיים כאשר התאים מתקשרים זה עם זה, בפעם הראשונה, כדי לבנות משהו מורכב כמונו. אבל זה גם הזמן שבו רוב ההריונות נכשלים. אם נוכל להבין זאת, נוכל, בעתיד, לסייע במניעת הכשלים הללו. זו התקווה שלנו.

זה קצת כמו איך לבנות בית, נכון? אתה לא סומך על אבני הבניין כדי לסדר את עצמם.

הלקחים מהעובר המוקדם יכולים ללמד אותנו גם כיצד להצעיר רקמות, כי רקמות עובריות הן רקמות צעירות. אז זה מלמד אותנו על בניית האיברים שלנו ובניית רקמות. מקווה שהידע מאלה מחקרים - צעד אחר צעד - ישמשו להשתלת איברים או תיקון איברים בגופנו הבוגר, כאשר הם נכשלים.

האם ישנם חסמים קיימים, טכניים או בהבנתנו המדעית, המעכבים את הפיתוח והשימוש במודלים אלה?

כן, יש, בעיקר סביב הטכנולוגיה של יצירת מבנים דמויי עוברים. כאשר אנו מחברים את שלושת סוגי תאי הגזע הללו, אנו מסתמכים על הכוחות ביניהם כדי ליצור את העובר המתאים. לפעמים זה הולך טוב, לפעמים זה לא הולך טוב. אנו רואים את השונות הזו של מבנים. אז, נצטרך לפתח כלים כדי לשלוט טוב יותר באירועים האלה. 

למשל, בכנס הזה שאני משתתף בו כרגע, ביליתי זמן בדיון על אופטוגנטיקה עם עמית. באמצעות אור, הוא יכול לעורר תגובות מסוימות של התא. אז האם נוכל להשתמש בגישות האופטוגנטיות הללו כדי לעזור לנו להנחות את תהליך הארגון העצמי? 

להנחות את התהליך באיזה אופן?

להנדס אירועים ספציפיים. לדוגמה, כאשר אנו חושבים על יצירת רקמות ואיברים שיכולים להחליף רקמות פגומות, כדי לעשות זאת ביעילות נצטרך להבין כיצד אנו יכולים להנדס אותם. זה קצת כמו איך לבנות בית, נכון? אתה לא סומך על אבני הבניין כדי לסדר את עצמם. לחלופין, אם בניין היה פחות ממושלם, זה יהיה בלתי מתקבל על הדעת. אנו רוצים להנחות את תהליך הבנייה כדי לתת בקרת איכות. 

אז, אנחנו עדיין לא מסוגלים להיות מהנדסים או אדריכלים. אנחנו במקום זאת מנסים ליצור סביבה עבור העובר לבנות את עצמו ולהבין את התהליך הזה ולעקוב אחריו, ולעזור לו או להטריד אותו. אבל אנחנו עדיין לא בתהליך של הנדסת רקמות. הנדסת רקמות היא מאוד מאוד חשובה, וזה יהיה העתיד של החלפות איברים. כל כך הרבה חולים מחכים להשתלת כבד, או איברים אחרים שנכשלים, וזה ממש טראגי. אם נוכל ליצור ולתקן את האיברים האלה על ידי שימוש בידע שמגיע מהלימודים שלנו, זה יהיה מדהים לחלוטין. מה שאנחנו עושים ומה שרבים מעמיתיי עושים - מה שנקרא ביו-הנדסה של רקמות - זה לאן זה הולך להגיע בעתיד.

פורסם ב-30 באוגוסט 2022