脳機能の進行性喪失を特徴とする神経変性疾患は、主に中枢神経系におけるシナプス喪失と神経細胞死によって引き起こされます。アルツハイマー病 (AD) はおそらく、認知症を引き起こす最も一般的な神経変性疾患です。 AD の病因と病因は完全には理解されておらず、疾患を修飾する効果的な薬物治療は不足しています。
これまでの研究では、エネルギー代謝、オートファジー、シナプス機能の変化に加え、遺伝的、環境的、年齢関連の要因がすべてアルツハイマー病の発症に寄与していることが示されています。の科学者による新しい研究 スクリップスリサーチ および マサチューセッツ工科大学 (MIT) は、分子的原因の手がかりを発見しました。 アルツハイマー。この手がかりは、女性の方が病気のリスクが高い理由も説明できるかもしれません。
科学者らは、この症状で死亡した女性の脳には、化学修飾を受けた有害な炎症反応タンパク質である補体C3の濃度がかなり高くなっていることを発見した。さらに、エストロゲンは通常、このタイプの補体 C3 の形成を防ぐことも実証しました。
研究の主著者であるスチュアート・リプトン医学博士、教授であり、スクリップス・リサーチ分子医学部門のステップ・ファミリー財団寄付理事長は、次のように述べた。 「私たちの新たな発見は、補体系の構成要素の化学修飾がアルツハイマー病の発症に寄与していることを示唆しており、この病気が主に女性に影響を与える理由を少なくとも部分的に説明できる可能性があります。」
リプトンの研究室では、プロテイン S ニトロシル化などの生化学的および分子的プロセスを研究しています。これにより、補体 C3 の修飾バージョンが生成され、これが原因となる可能性があります。 神経変性疾患。一酸化窒素 (NO) 関連分子がタンパク質の特定のアミノ酸構成要素上の硫黄原子 (S) にしっかりと結合すると、修飾された「SNO タンパク質」が生成されるこの化学プロセスは、リプトンと彼の同僚によって最初に発見されました。 。 NO のような小さな原子クラスターは、細胞内のタンパク質を頻繁に修飾します。
これらの修飾は通常、標的タンパク質の機能を活性化または不活性化します。技術的な困難のため、S-ニトロシル化は他のタンパク質修飾ほど注目されていません。それでもリプトンは、これらのタンパク質の「SNOストーム」がアルツハイマー病などの発症に重要な役割を果たしている可能性があると仮説を立てている。 神経変性疾患.
最新の研究では、科学者たちは死後40人の人間のタンパク質の変化の数を測定した。 脳 S-ニトロシル化を識別するためのまったく新しい技術を使用します。脳は男性と女性に均等に分割され、半分はアルツハイマー病で死亡した人のもので、残りの半分はアルツハイマー病ではなかった人のものでした。
科学者らは、これらの脳内で S-ニトロシル化された 1,449 個の異なるタンパク質を発見しました。補体C3など、すでにアルツハイマー病と関連している多くのタンパク質が最も頻繁に変化したタンパク質の中に含まれていた。驚くべきことに、女性のアルツハイマー病の脳には、男性のアルツハイマー病の脳よりも3倍以上高いS-ニトロシル化C3（SNO-CXNUMX）レベルがあった。
補体系は、進化の観点から見ると、ヒトの免疫系のより古い構成要素です。 「補体カスケード」は、相互に活性化して炎症を引き起こすことができる C3 を含むタンパク質ファミリーで構成されています。 30年以上前から、神経学的に健康な脳と比較して、アルツハイマー病の脳は補体タンパク質やその他の炎症指標の量が多いことを科学者たちは知っていました。
より最近の研究では、特に、補体タンパク質がミクログリアとして知られる脳常在免疫細胞にどのようにシナプスを分解させるのかが実証されています。これらの交差点では、 ニューロン 互いに通信します。シナプスの喪失はアルツハイマー病における認知機能の低下と大きく関連しており、多くの科学者は現在、このシナプス破壊メカニズムが少なくとも部分的にアルツハイマー病の進行を促進していると考えています。
なぜアルツハイマー病の女性の脳ではSNO-C3の有病率が高いのでしょうか?研究者らは、エストロゲンが女性の脳をC3 S-ニトロシル化から明らかに保護しており、閉経に伴ってエストロゲンレベルが急激に低下すると、この保護が失われるという仮説を提案した。女性ホルモンのエストロゲンには、状況によっては脳を保護する効果があるという証拠が長年にわたって存在しています。
この理論は培養ヒト脳細胞を用いた実験によって検証され、脳細胞内で NO を生成する酵素の活性化によりエストロゲン (-エストラジオール) レベルが低下すると、SNO-C3 が増加することが示されました。この SNO-C3 の上昇は、ミクログリアによるシナプスの分解を引き起こします。
研究の主著者であるスチュアート・リプトン医学博士、 と, 「なぜ女性がアルツハイマー病になりやすいのかは長い間謎でしたが、今回の研究結果は、女性が年齢を重ねるにつれて脆弱になることをメカニズム的に説明するパズルの重要なピースを示していると思います。」
「C3の異常なプロテインS-ニトロシル化に基づく、アルツハイマー病における女性優位性の機構的洞察。」
ジャーナルリファレンス：
- 楊紅梅ら。 C3の異常なプロテインS-ニトロシル化に基づく、アルツハイマー病における女性優位性の機構的洞察。 科学の進歩。 DOI： 10.1126/sciadv.ade0764
