膵管腺癌 (PDAC) は非免疫原性であると考えられており、PD1 および CTLA4 免疫チェックポイント療法 (ICT) に対する耐性が試験で示されています。これは当時の免疫抑制状態が原因の一部ですが、この耐性の背後にあるメカニズムは完全には理解されていません。
新しい研究では、 テキサス大学MDアンダーソンがんセンター は、T細胞と骨髄抑制細胞の両方のチェックポイントを標的とする新しい免疫療法の組み合わせを発見しました。これにより、腫瘍免疫微小環境（TIME）の再プログラムに成功し、膵臓がんの前臨床モデルにおける抗腫瘍応答が大幅に改善されました。
科学者たちは、マウスとヒトの膵臓がんにおける高次元免疫プロファイリングを使用して、膵臓がんのメカニズムを注意深く調べました。 免疫療法抵抗性。彼らはまた、潜在的な治療標的も決定した。
彼らは、多くの異なるTIME免疫抑制プロセスをブロックすると、実験動物の生存率が大幅に増加することを発見し、この非常に致死性で耐性のあるこの免疫抑制に対する潜在的な治療アプローチを示唆しました。 癌.
対応著者である癌生物学教授のロナルド・デピーニョ医学博士は次のように述べています。 「この 3 つの組み合わせ療法により、私たちのモデルでは前例のない治癒反応が得られました。膵臓がんは影響を受けにくいというのが一般的な見解です。 免疫療法しかし、この前臨床研究は、適切な併用療法に対して脆弱である可能性があることを示しています。さらに、ヒト膵臓がん標本中にこれらの標的が存在することにより、そのような治療の組み合わせがいつか患者を助ける可能性が高まります。」
さまざまな免疫療法がTIMEにどのような影響を与えるかを調査するために、研究者らは以下の実験を行った。 単一細胞 RNA シーケンス そして高次元の免疫学的プロファイリング。彼らは、使い古された T 細胞で実質的に発現される 41 つの特定の免疫学的チェックポイント タンパク質、XNUMXBB と LAG を発見しました。
研究者らがこれらのチェックポイントを標的とする抗体を試験したところ、41BBアゴニストとLAG3アンタゴニストで治療したモデルは、抗体単独または他のチェックポイント阻害剤による治療よりも腫瘍の進行が遅く、抗腫瘍免疫指標のレベルが高く、生存率が著しく高いことが判明した。注目すべきことに、これらの前臨床研究における抗PD1療法または抗CTLA-4療法の有効性の欠如は、ヒトのデータとほぼ一致していた。
研究者らは、これら 2 つの治療標的がヒトに存在することを確認しました。 膵臓癌 サンプルを調査したところ、研究された患者の81%と93%が、それぞれLAG3と41BBを発現するT細胞を持っていることが判明した。
研究者らはまた、この二剤併用療法では確立したがんを完全には根絶できなかったため、腫瘍の免疫療法に対する感受性を高めるためにTIMEを再プログラムする試みにも注目した。多くの骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) は、免疫抑制細胞の誘引に関連するタンパク質である CXCR2 を発現しており、ベースラインの TIME に存在していました。 CXCR2 阻害により腫瘍の発生が防止され、MDSC 遊走が減少しました。しかし、それは治癒的ではありませんでした。研究者らは、41BB、LAG3、およびCXCR2をターゲットとした組み合わせを開発するよう奨励されました。
この 90 つの組み合わせにより、前臨床モデルの 20% で腫瘍が完全に退縮し、全生存率が向上しました。治療抵抗性が高い複数の自然発生腫瘍を発症する、より厳格な実験室モデルでは、この併用により、症例の XNUMX% 以上で完全な腫瘍退縮が達成されました。
対応著者のRonald DePinho医学博士、がん生物学教授、 と, 「特に膵臓がんに有効な免疫療法の選択肢がないことを考慮すると、これらは心強い結果です。障害となる複数の相乗メカニズムをターゲットにすることで、 免疫応答、T細胞にこれらの腫瘍を攻撃する戦闘の機会を与えることができます。もちろん、この組み合わせが臨床でどのように安全で効果的な治療法に変換されるかをまだ確認する必要があり、これらの結果を基にして他の研究者を招待します。私たちは、膵臓がん、そしてできれば他の非免疫原性がんも、最終的には併用免疫療法に対して脆弱になる可能性があると楽観的に考えています。」
ジャーナルリファレンス：
- パット・グルハティ、エイズリン・シャルク、シャン・ジャン 他T 細胞チェックポイント 41BB および LAG3 および骨髄細胞 CXCR1/CXCR2 を標的とすることにより、膵臓がんにおける抗腫瘍免疫と持続的な応答がもたらされます。 自然がん、ＸＮＵＭＸ； 土井： 10.1038 / s43018-022-00500-z
