科学者たちは、細胞の若返り療法を使用して、マウスの老化を巻き戻しました

人間の年齢でおよそ70歳のマウスは、年老いていて目立たないように見えた。 しかしその下には、ノーベル賞を受賞した戦略に基づいて時間を戻した若々しい携帯時計が隠されていました。 これは、シリコンバレーの強力なアンチエイジングスタートアップ企業の支援を受けて、若さの泉を見つけるための最新の賭けでもある。

中心となるのは部分的な細胞の再プログラミングです。 この技術は一種の遺伝子治療であり、細胞に山中因子と総称されるXNUMXつのタンパク質を強制的に生成させる。 消しゴムのように、これらの因子は細胞の遺伝的履歴を一掃し、成人細胞（たとえば皮膚細胞）を幹細胞のようなアイデンティティに戻し、ほぼあらゆる種類の細胞に変化するスーパーパワーを取り戻します。

このプロセスは、オールオアナッシングではありません。 科学者たちは最近、細胞を完全に破壊するのではなく、因子を使用して細胞の遺伝履歴テープを巻き戻すことができることを発見しました。 そして、それらが適切な時点で停止すると、細胞は劇的に年齢を失い、より若々しくなりますが、そのアイデンティティは維持されます。 結果 関心の波を引き起こした Google の姉妹会社である Calico Life Sciences と、Jeff Bezos が支援する Altos Labs がこの競争に参加し、治療法を人間に移すことに取り組んでいます。

しかし、山中因子には暗い面がある。 過剰に摂取すると、体に奇形腫と呼ばれる悪夢のような腫瘍が発生します。奇形腫とは、部分的に発達した歯、骨、筋肉などの組織が凝集したものです。 細胞を幹細胞まで押し戻さずに部分的な再プログラミングを誘導する方法も謎のままです。

A 新しい研究、ソーク研究所のフアン・カルロス・イズピスア博士率いる、 アルトス ラボ、暗号を解読しています。 中年または晩年に開始するマウスでXNUMXつの異なる治療スケジュールをテストしたところ、研究チームは、山中因子の短期間のバーストにより、長期治療を受けたマウスの皮膚と腎臓の両方が若返ることを発見した。 彼らの遺伝子発現プロファイルは、はるかに若いマウスの遺伝子発現プロファイルに似ており、若々しい代謝の兆候が見られました。

最大の成果は、この治療により奇形腫やその他の健康上の問題の痕跡が残らなかったことです。 「私たちが本当に証明したかったのは、このアプローチを長期間にわたって使用しても安全であるということです。」 と 研究著者のプラディープ・レディ博士。

深刻な副作用の危険性を考慮すると、高齢者の細胞をリフレッシュするのははるかに困難になるだろう。 科学者たちは、山中因子に対する遺伝子治療に代わる治療法の開発に取り組んでいます。 この研究が成功すれば、骨粗鬆症、糖尿病、認知症など、加齢とともに発症する病気を遅らせたり逆転させたりするための根本的に新しい治療法が誕生する可能性がある。

「私たちの最終目標は、すべての人が病気につながるプロセスを遅らせ、さらには逆転させるのを助ける新しい形を見つけることです。」 と イズピスアからエル・パイスへ。 「XNUMX年以内に、症状を治療するだけでなく、細胞の若返りを通じて病気や老化を予測、予防、治療できるツールが手に入ると私は確信しています。」

エピジェネティック時計をチクタクと動かす

細胞の年齢はどうやってわかりますか?

答えの XNUMX つはエピジェネティックな時計にあります。 遺伝子が文章だとすると、エピジェネティクスは化学的な「マーカー」であり、メモを編集するのと同じように、遺伝子にいつオンまたはオフにするかを指示します。 これは、私たちの細胞、たとえばニューロンや皮膚細胞が同じ DNA を持ちながら、見た目や機能がまったく異なる仕組みです。

これらのメモはランダムではありません。 年齢を重ねると、特定の DNA 文字が編集されやすくなります。 特に強力な「ペン」の XNUMX つはメチル化です。メチル化は、DNA の選択された部分に化学基を追加し、遺伝子を効果的に遮断します。 これらのパターンは実年齢 (生きてきた年数) と強い相関があるため、老化のバイオマーカーとして広く使用されています。 ある意味、これらの化学マーカーは細胞の生活史を表します。

山中因子を入力します。 DNA 発現を調節するタンパク質のスープ (Oct4、Sox2、Klf4、および c-Myc) は、山中伸弥博士にちなんで命名されました。 2006 年に初めて報告されたこの因子は、メチル化パターンを含む細胞のエピジェネティックな状況を消去し、成長した細胞を胚の状態に戻します。 ノーベル賞を受賞したこの研究は、 ミニブレイン, 研究室で作られた胚、そしてバイオプリントされた臓器。

長寿研究には幹細胞分野との長い歴史の交錯があり、山中因子はすぐに科学者の目に留まりました。 しかし、彼らは別の質問をしました：老化した組織に若返りの薬をほんの少し与えたらどうなるでしょうか？

答えは、若さの泉に浸ることです。 2016年、イズピスア・ベルモンテのチーム つまり見せた 急速な老化の遺伝子マウスモデルにおいて、因子の短期間のバーストが老化の兆候に対抗し、寿命が延びた。 興味深いことに、この治療により、人間の中年に相当する生後12か月のマウスの筋肉と代謝も再生した。 その後の研究では、これらの因子が心臓、視神経、脳の機能を改善することも判明し、幅広い関心を集めました。

「私たちがこの分野に投資しているのは、これがさまざまな種類の細胞の若々しい機能を回復できる、私たちが知っている数少ない介入のXNUMXつであるためです。」 と Calico の Jacob Kimmel 博士 自然バイオテクノロジー。

若さのためのレシピ

部分的な再プログラミング体制を構築するために、チームはいくつかの質問をしました。 いつ治療を開始すればよいですか? どれくらいの期間続けるべきでしょうか？

彼らは 25 つの異なるグループのマウスを使って研究しました。 ある研究は短期間で、人間の年齢でおよそ80歳に相当する生後35か月で治療を開始し、わずか22か月間治療を行った。 残りの二人はもっと長い道を選びました。 70つのグループは中年頃から始まり、最後のグループは人間の年齢でおよそXNUMX歳でした。 二人とも生後XNUMXか月、人間でいうと約XNUMX歳になるまで治療を受けた。 マウスはすべて、週にXNUMX日間、飲料水に化学物質を混ぜることで山中因子がオンになるように遺伝子改変されていた。

良いニュース？ どのマウスも奇形腫の兆候を示さなかった。 マウスの血液プロフィールも正常で、未治療のマウスと同様のストレスや不安行動を示しました。

悪い知らせは？ 因子による短期治療はあまり効果がありませんでした。 彼らのエピジェネティックな時計は「老化モード」に留まったままで、身体機能に目に見える改善は見られませんでした。 失敗の理由は不明でした。 短期間のバーストでは細胞を若返らせるのに十分ではない可能性があり、あるいは、老化したマウスのゲノムが老化中に「凍結」状態にロックされ、再プログラミングが無効になる可能性があります。

長距離を航行するネズミのほうが運が良かった。 彼らのエピジェネティック時計は、肝臓、腎臓、皮膚、筋肉、脾臓、肺などのいくつかの臓器について評価されました。 皮膚は治療に対して最良の反応を示し、エピジェネティックな年齢が逆転しました。 創傷治癒試験では、この治療によりマウスが瘢痕を残さずに皮膚を治癒する能力が強化されたが、これは通常高齢者になると問題となる。 研究チームは、組織の遺伝子プロファイリングを行ったところ、酸化ストレス（組織に損傷を与え、加齢とともに増加する細胞プロセス）との闘いに関与する遺伝子が上方制御されており、炎症や老化を抑制する遺伝子がさらに増加し​​ていることを発見した。

マウスの代謝をプロファイリングしたところ、この治療により、高齢のげっ歯類の危険な血中脂肪脂質レベル（老化時の健康状態の一般的な指標）が防止され、代謝プロファイルが改善されました。 今後の研究では、これらが「健康な代謝を反映している」かどうかを解明する必要がある。 書いた ボストン小児病院とハーバード大学のアリアナ・マーケル博士とジョージ・Q・デイリー博士は、この研究には関与していない。 たとえば、遺伝子発現の変化により、通常は加齢に伴って起こる代謝の混乱を撃退し、糖尿病、高コレステロール、またはその他の加齢に関連する代謝疾患と闘うことができる可能性があります。

これで私たちはどうなるでしょうか?

この研究は、癌の脅威なしに、山中因子のパルスによって正常に老化したマウスのエピジェネティック時計を巻き戻すことが可能であることを初めて示した。 しかし、多くの疑問が残ります。

リストの一番上にあるのは、なぜすべての組織が若返らなかったのかということです。 肝臓、筋肉、脾臓、肺の組織は、古いエピジェネティックなプログラミングを保持していました。 老化に対抗するために、さまざまな組織に個別の治療計画が必要である可能性もありますが、それぞれの組織に謎の「復帰不能点」があり、その後、組織が細胞の再プログラミングに反応しなくなる可能性もあります。

共著者のマーケルとデイリーへ 意見募集、この研究はまた、老化研究の最高点、つまりマウスはより長く生きたのかを報告しませんでした。

もう一つの問題は、長期にわたる非常に複雑な遺伝子治療です。 人間に使用すると、寿命がはるかに長いことを考えると、さらに複雑さが加わります。 デーリー研究所を含むいくつかの研究室は、回復力のある単一因子を試しており、XNUMX遺伝子の治療スープの必要性をなくしている。 また、その過程を模倣できる薬剤の開発を目的として、山中因子の生物学的基礎を解読している研究者もいる。

「結局のところ、私たちは古い細胞に回復力と機能を取り戻し、ストレス、怪我、病気に対する耐性を高めたいと考えています」とレディ氏は語った。 「この研究は、少なくともマウスにおいては、それを達成するための道があることを示しています。」

画像のクレジット： ニック・フィウイングス on Unsplash

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• 出典: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/