新しいがん治療法は、まさに理想の組み合わせです。
一方では、遺伝子工学を席巻した遺伝子編集技術である CRISPR があります。 もう XNUMX つは、CAR-T と呼ばれる治療法です。これは、正常な免疫細胞を、特定のがんを追い詰めるスーパー ソルジャーに変えます。
科学者たちは長い間、これら XNUMX つの大きな進歩をがんの「危険地帯」に結び付けようと努めてきました。これは、正確ながん細胞を追い詰め、咳や息を吹き飛ばす細胞戦闘機です。 (トップ・ガン、 誰でも？）
アイデアは比較的単純です。CAR-T は、遺伝子工学を使用して、免疫細胞に特定の種類の癌を標的とする高度な追跡能力を付与します。 CRISPR は、これらの追跡遺伝子を免疫細胞に挿入するツールです。
しかし実際には、このデュオは「これまでで最も複雑な治療法」です。
遺伝子編集は、個人のがんを攻撃するように調整されており、それぞれの腫瘍には特定のタンパク質セットが点在しています。 現在、Nature に掲載された研究で、カリフォルニア大学ロサンゼルス校を拠点とするチームが、乳がんや結腸がんなどのさまざまながん患者 16 人を対象にこの治療法をテストしました。 カスタム アルゴリズムの助けを借りて、科学者たちは、各人の特定の種類の癌を標的にして破壊するように、遺伝子操作された免疫細胞の旅団を設計しました。 これらの細胞は、健康な組織を温存しながら、パーソナライズされたタンパク質の標的に到達することができます。
数週間以内に、チームは、編集された免疫細胞ががん組織に食い込み、遺伝子操作された細胞ががんサンプルの 20% を占めることを発見しました。 これは特効薬ではありません。この最初の試験は安全性を評価するためのものです。 しかし、CRISPR と CAR-T のチームアップが癌患者で実現可能であることを示しています。 この研究は、現在のがん治療を全面的に見直し、より個人的で効率的なものにし、副作用を少なくする可能性に向けた第一歩です。
「これはおそらく、クリニックでこれまでに試みられた中で最も複雑な治療法です」と、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の研究著者であるアントニ リバス博士は述べています。 「私たちは、患者自身の T 細胞から軍隊を作ろうとしています。」
がんのジレンマ
がん細胞は非常に賢い。
すべての細胞と同様に、癌細胞は膜の外側にタンパク質のマントが点在しています。 一部のタンパク質は、それらを健康な細胞としてカモフラージュします。 他の人はそれらを譲ります。 がん細胞を根絶する主な目標は、健康な細胞には存在しない独自のがんタンパク質「ビーコン」に狙いを定めることです。 これにより、正常な細胞を残したまま、がんを一掃することが可能になります。
化学療法から免疫療法に至るまで、私たちは腫瘍を標的とすることに力を入れてきました。 治療が命を救ったことは間違いありません。 しかし、これらの治療法は、主に幹細胞などの他の急速に成長する細胞から癌を区別できないため、体に大きな打撃を与えます.
カリフォルニア州サウス サンフランシスコにある PACT Pharma の最高科学責任者である研究著者のステファニー マンドル博士は、次のように述べています。
どうしようか？ T細胞に入ります。
「ヒトの免疫系は、他の細胞を温存しながら癌を根絶するのに非常に適している」とチームは述べた. 免疫系の一部である T 細胞は、T 細胞受容体 (TCR) と呼ばれる「スパイグラス」タンパク質を使用して癌を追い詰めることができる特に優れたキラーです。 TCR を究極の生物学的監視カメラと考えてください。細胞のがん化を示す単一の DNA 変異だけを検出できます。
問題は、これらの免疫細胞が簡単に圧倒されてしまうことです。がんには 24,000 を超えるさまざまな変異があるため、T 細胞はそのすべてに追いつくことができません。 CAR-T は、特定の変異を認識する能力を高める方法です。 「ネオアンチゲン」と呼ばれるこれらのタンパク質は、正常な細胞には存在しないため、がん細胞にフラグを立てます。 翻訳？ ネオアンチゲンは、CAR-T にとって完璧な標的です。
狩りが始まる
チームは、各患者からの 500 つのサンプルから始めました。XNUMX つは腫瘍から、もう XNUMX つは血液からです。 奇妙に聞こえるかもしれませんが、血球は正常な遺伝子データの「白紙の状態」を背景として提供し、研究者は癌サンプルの変異遺伝子を突き止めることができました。 その結果、一部の患者では最大 XNUMX の変異があり、驚くべきごちゃまぜの変異が生じました。
「変異はがんごとに異なります」と Ribas 氏は述べた。
データを手にしたチームは、アルゴリズムを使用して、いくつかの潜在的な CAR-T 療法のターゲットであるネオアンチゲン、またはネオ TCR を設計しました。 それぞれが T 細胞攻撃を誘発するように特別に選ばれ、最終的に 175 を超える新しいがん細胞タンパク質標的を持つ CAR-T のチームが構築されました。
しかし、それは危険なビジネスです。 CAR-T は体の免疫システムを書き換え、深刻な副作用を引き起こす可能性があります。 チームはよく知っています: 彼らは最初にペトリ皿内の健康なドナー T 細胞で neoTCR 候補をテストし、最終的に患者ごとに XNUMX つの癌標的に落ち着きました。 言い換えれば、各患者は、XNUMXつのがん部位を標的とするように設計されたT細胞を持っていました.
CRISPRを入力してください。 チームは各患者から血液を採取し、T 細胞を分離しました。 次に、細胞を CRISPR で処理して XNUMX つの免疫関連遺伝子を消去し、neoTCR をコードする遺伝子を挿入しました。 これは生物学的なおとり商法です。新しくパワーアップした CAR-T は、理論的には、正常な細胞に害を及ぼさない専用のがんハンターです。
全体として、それは非常に迅速なプロセスでした。チームは、わずか 11 日間で設計された超兵士細胞の数を増やしました。 患者が正常な免疫細胞の数を制限する薬を服用した後、チームは遺伝子操作されたがんと闘う細胞を患者の体内に注入しました。 チームは数回の採血を行い、大量の編集された細胞が血液内を循環し、個々の腫瘍の周りにあることを発見しました.
確かな道
試験は主に安全性を評価することでした。 しかし、患者は恩恵を受けているように見えました。 点滴の XNUMX か月後、XNUMX 人のがんが安定しました。つまり、腫瘍は成長していませんでした。治療による免疫の副作用を経験したのは XNUMX 人だけでした。
「この研究は…重要です。固形がんにおける最初の臨床試験として、特定の抗原を識別できる CRISPR 操作を施した患者固有の T 細胞の使用、つまり患者の腫瘍細胞の「フラグ」を示して、それらを殺すように促すため、重要です。 」とロンドンの癌研究所の Astero Klampatsa 博士は述べたが、彼はこの研究には関与していなかった。
CAR-T は血液腫瘍の治療において流星のような成功を収めていますが、乳癌、肺癌、胃癌などのほとんどの癌の固形腫瘍に関しては、この技術は苦労しています。
この研究は根本的な治療法を示していません。 XNUMX 人の患者は、発熱と白血球の喪失を伴う免疫反応を示しました。 別の患者は脳に一時的な炎症を起こし、歩行や筆記が困難になったが、治療により急速に回復した. 高レベルの遺伝子操作された T 細胞は、すべてではないがサイズが縮小した一部の癌と相関していましたが、この治療法が長期的な回復にどのように役立つかはまだわかっていません。
それでも、今のところ、チームは希望を持っています。
次世代の CRISPRed CAR-T を見据えて、研究チームは、近くで腫瘍が成長すると代謝的に活性化し、体に潜在的な癌を警告する細胞を想定しています。 もう XNUMX つのアイデアは、遺伝的に強化された細胞をがんとの闘いから守ることです。 腫瘍細胞は、免疫細胞を抑制するシグナルを送ることができます。遺伝的バリアが私たちに優位に立つ可能性があり、遺伝子操作された細胞が癌の徴候を求めて体をパトロールする際に、より長く生き続けることができます。
これらは、チームが取り組んでいるアイデアです。 しかし今のところ、「この治療法がより大きな試験に適用され、有効性だけでなく実験プロトコルもさらにテストできるかどうかを確認することは興味深いでしょう」と Klampatsa 氏は述べています.
画像のクレジット： T 細胞のカラー化された走査型電子顕微鏡写真。 NIAD
