과학자들은 AI를 사용하여 인공 효소를 꿈꿉니다

플라톤에 의해 재발행

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과학자들은 AI를 사용하여 인공 효소 PlatoBlockchain 데이터 인텔리전스를 꿈꿉니다. 수직 검색. 일체 포함.

내가 가장 좋아하는 어린 시절 여름 추억 중 하나는 반딧불이에 둘러싸여 있는 것입니다. 해가 지면 그들의 반짝이는 빛은 섬세한 꼬마 전구처럼 뒷마당을 밝힐 것입니다. 살아있는 존재가 빛을 낼 수 있다는 사실이 마술처럼 느껴졌습니다.

그러나 그것은 마술이 아닙니다. 효소들입니다.

효소는 생명의 촉매제입니다. 그들은 우리 신진 대사의 모든 단계를 주도하고, 식물의 광합성을 강화하고, 바이러스를 복제하도록 촉진하고, 특정 유기체에서는 생물 발광을 유발하여 다이아몬드처럼 빛납니다.

화학 반응 속도를 높이는 데 도움이 되지만 종종 높은 열, 압력 또는 두 가지 모두가 필요한 인공 촉매와 달리 효소는 놀라울 정도로 부드럽습니다. 제빵용 효모와 개념이 유사하게 효소는 생명을 유지하는 온도에서 작동합니다. 여러분이 해야 할 일은 기질과 작업 조건(예: 밀가루와 물)을 제공하는 것뿐입니다. 그러면 그들은 마법을 수행할 것입니다.

부분적으로 효소가 엄청나게 가치 있는 이유입니다. 맥주 양조에서 약물 제조 및 오염 물질 분해에 이르기까지 효소는 자연의 전문 화학자입니다.

우리가 자연을 능가할 수 있다면 어떨까요?

이번 주, 새로운 연구 in 자연 처음부터 효소를 설계하기 위해 AI를 활용했습니다. 딥 러닝을 사용하여 워싱턴 대학의 David Baker 박사 팀은 반딧불이가 빛을 발하는 능력을 모방하지만 페트리 접시의 인간 세포 내부에 있는 새로운 효소를 설계했습니다. 전반적으로 AI는 7,500개 이상의 유망한 효소를 "환각"했으며, 이는 추가 실험을 통해 테스트되고 최적화되었습니다. 그 결과 빛은 맨눈으로 볼 수 있을 만큼 밝았습니다.

천연 효소에 비해 새로운 효소는 매우 효과적이어서 어둠을 밝히는 데 약간의 기질만 있으면 됩니다. 그것은 또한 매우 특이적이어서 효소가 오직 하나의 기질만을 선호한다는 것을 의미합니다. 즉, 이 전략은 동시에 여러 작업을 수행하기 위해 각각 자연에서 볼 수 없는 여러 효소를 설계할 수 있습니다. 예를 들어, 그들은 세포 내부의 다양한 생화학적 경로를 이미징하기 위해 디스코 볼과 같은 여러 색상의 생물 발광을 유발할 수 있습니다. 언젠가는 조작된 효소가 약을 "더블 탭"하여 상태를 진단하고 동시에 치료법을 테스트할 수 있게 될 것입니다.

“살아있는 유기체는 뛰어난 화학자입니다. 독성 화합물이나 극심한 열에 의존하는 대신 효소를 사용하여 온화한 조건에서 필요한 모든 것을 분해하거나 축적합니다. 새로운 효소는 재생 가능한 화학 물질과 바이오 연료를 손에 넣을 수 있습니다.” 말했다 빵 굽는 사람.

설계에 의한 단백질

핵심에서 효소는 단지 단백질입니다. AI에게는 좋은 소식입니다.

2021년에 베이커 연구소는 아미노산 서열만으로 단백질 구조를 정확하게 예측하는 알고리즘을 개발했습니다. 다음 팀은 못 박았다 기능적 사이트 약물, 단백질 또는 항체가 포착할 수 있는 핫스팟을 상상하고 연마하는 AI 설계자인 trRosetta를 사용하여 단백질에서 인간이 꿈꿀 수 없는 약물을 위한 길을 닦습니다.

그렇다면 동일한 전략을 사용하여 효소를 설계하고 자연의 생화학을 근본적으로 재배선하지 않는 이유는 무엇입니까?

효소 2.0

연구팀은 반딧불이를 반짝이게 만드는 효소인 루시페라제를 첫 번째 표적으로 삼았습니다.

어린 시절의 향수를 위한 것이 아닙니다. 루시페라아제는 생물학적 연구에 널리 사용됩니다. 올바른 파트너 기판을 사용하면 발광 광자가 외부 광원 없이도 어둠 속에서 빛을 발하여 과학자들이 세포의 내부 작업을 직접 들여다볼 수 있습니다. 지금까지 과학자들은 포유류 세포에 부적합한 많은 효소와 함께 이러한 귀중한 효소의 몇 가지 유형만을 확인했습니다. 이것은 효소를 AI 기반 설계를 위한 완벽한 후보로 만든다고 팀은 말했습니다.

그들은 몇 가지 목표를 가지고 출발했습니다. 첫째, 새로운 발광 효소는 작고 고온에서 안정적이어야 한다. 둘째, 세포와 잘 작동해야 했습니다. DNA 문자로 코딩되어 살아있는 인간 세포에 전달되면 세포의 내부 단백질 제조 공장을 장악하고 숙주에 스트레스나 손상을 주지 않고 정확한 3D 구조로 접을 수 있습니다. 셋째, 후보 효소는 기질이 빛을 발산하도록 선택적이어야 했습니다.

기판 선택은 쉬웠습니다. 팀은 이미징에 이미 유용한 두 가지 화학 물질에 집중했습니다. 둘 다 "루시페린"이라고 불리는 계열에 속하지만 정확한 화학 구조가 다릅니다.

그런 다음 문제가 발생했습니다. AI를 훈련시키는 데 중요한 요소는 수많은 데이터입니다. 대부분의 이전 연구는 다음과 같은 오픈 소스 데이터베이스를 사용했습니다. 단백질 데이터 뱅크 가능한 단백질 스캐폴드(단백질을 구성하는 백본)를 스크리닝합니다. 그러나 그들이 선택한 첫 번째 루시페린인 DTZ(diphenylterazine)에는 항목이 거의 없었습니다. 설상가상으로, 그 순서의 변화로 인해 빛을 발산하는 능력에 예측할 수 없는 결과가 초래되었습니다.

해결 방법으로 팀은 자체 단백질 스캐폴드 데이터베이스를 생성했습니다. 그들이 선택한 백본은 NTF2(nuclear transport factor 2)라고 불리는 대리 단백질에서 시작되었습니다. NTF2는 생물 발광과 아무 관련이 없지만 DTZ가 결합하여 잠재적으로 빛을 방출할 수 있는 크기와 구조의 여러 주머니를 포함하고 있습니다.

채택 전략은 효과가 있었습니다. "가족 전체 환각"이라는 방법으로 팀은 딥 러닝을 사용하여 NTF2 유사 단백질 백본을 기반으로 XNUMX개 이상의 잠재적인 효소 구조를 환각했습니다. 그런 다음 알고리즘은 단백질의 보다 유연한 영역에서 창의성을 허용하면서 바인딩 포켓의 핵심 영역을 최적화했습니다.

결국 AI는 원래 NTF1,600 단백질보다 DTZ에 더 적합한 2개 이상의 단백질 스캐폴드를 환각했습니다. 다음으로 의 도움으로 로제타디자인—단백질 설계를 위한 AI 및 기타 계산 도구 모음—팀은 스캐폴드를 안정적으로 유지하면서 DTZ의 활성 사이트를 추가로 선별했습니다. 전체적으로 7,600개 이상의 디자인이 선별되었습니다. 중매쟁이의 꿈(그리고 대학원생의 악몽)에서 디자인은 DNA 서열로 암호화되어 박테리아의 효소 강도를 테스트하기 위해 삽입되었습니다.

한 명의 승자가 통치했습니다. LuxSit(라틴어에서 "빛이 존재하게 하라"에서 유래)이라고 불리는 이 장치는 알려진 어떤 루시페라아제보다 작고 매우 안정적이며 섭씨 95도(화씨 203도)에서 완전한 구조를 유지합니다. 그리고 작동합니다. 기판 DTZ가 주어지면 테스트 장치가 빛났습니다.

디자이너 효소를 위한 경쟁

LuxSit을 손에 들고 팀은 다음으로 능력을 최적화하기 시작했습니다. 바인딩 포켓에 초점을 맞춰 각 아미노산이 한 번에 하나씩 돌연변이되는 돌연변이 라이브러리를 생성하여 이러한 "문자" 변화가 성능에 영향을 미치는지 확인했습니다.

스포일러: 그랬습니다. 연구팀은 가장 활동적인 효소를 찾기 위해 LuxSit보다 동일한 영역에 매초 100개 더 많은 광자를 방출하는 LuxSit-i를 발견했습니다. 새로운 효소는 또한 천연 루시퍼라제를 이겼고, 플로리다의 따뜻한 해안에 있는 빛나는 해변에서 빛나는 종인 팬지에서 자연적으로 발생하는 루시퍼라제보다 세포를 40% 더 밝힙니다.

LuxSit-i는 천연 제품에 비해 “절묘한다른 기질에 비해 50배의 선택성으로 기질 분자인 DTZ를 표적으로 삼는 능력. 이는 효소가 다른 루시페라아제와 잘 작용하여 연구자들이 세포 내부의 여러 이벤트를 동시에 모니터링할 수 있음을 의미합니다. 개념 증명에서 팀은 LuxSit-i와 다른 루시페라제 효소를 사용하여 신진대사, 암 및 면역 체계 기능과 관련된 두 가지 중요한 세포 경로를 추적하여 이를 증명했습니다. 각 효소는 기질에 달라붙어 서로 다른 색의 빛을 발산합니다.

전반적으로 이 연구는 기존 생화학적 프로세스를 변경하고 잠재적으로 합성 생명을 설계하는 AI의 힘을 추가로 보여줍니다. 추가적이거나 더 효율적인 능력을 가진 효소를 찾는 것은 처음이 아닙니다. 위로 2018에서Princeton의 한 팀은 한 번에 각 "핫스팟" 아미노산을 실험적으로 돌연변이시켜 새로운 효소를 조작했습니다. 플래시 포워드와 딥 러닝은 전체 디자인 프로세스를 촉진합니다.

연구 저자인 Dr. Andy Hsien-Wei Yeh는 “이 혁신은 원칙적으로 거의 모든 화학 반응을 위한 맞춤형 효소를 설계할 수 있음을 의미합니다.

이미지 신용 : 조슈아 워 로니 에키 에 Pixabay