단백질은 종종 생명의 빌딩 블록이라고 불립니다.
사실이지만, 비유는 근육과 다른 조직으로 결합되는 복잡하지만 단단한 블록을 형성하기 위해 함께 스냅되는 레고와 같은 조각의 이미지를 불러일으킵니다. 실제로 단백질은 주변 환경에 따라 형태를 바꾸고 변화하는 "가시"와 중앙 프레임에서 튀어나온 가지가 있는 매우 정교한 구조인 유연한 회전초와 비슷합니다.
이러한 변신은 생물의 생물학적 과정을 제어합니다. 예를 들어 뉴런을 따라 흩어져 있는 단백질 터널을 열거나 암 성장을 유도합니다. 그러나 그것은 또한 단백질 행동을 이해하고 단백질과 상호 작용하는 약물을 개발하는 것을 어렵게 만듭니다.
최근 동안 AI 혁신 예측에서 (그리고 짝수 세대) 단백질 구조는 50년의 거대한 발전, 그들은 여전히 단백질의 스냅 샷만 제공합니다. 전체 생물학적 과정을 포착하고 어떤 것이 질병으로 이어지는지 식별하려면 여러 "포즈"의 단백질 구조에 대한 예측이 필요하며, 더 중요한 것은 각 포즈가 세포의 내부 기능을 어떻게 변화시키는지입니다. 그리고 문제를 해결하기 위해 AI에 의존하려면 더 많은 데이터가 필요합니다.
덕분에 새로운 단백질 아틀라스 이번 달에 출판 자연, 이제 시작이 좋습니다.
MIT, 하버드 의과대학, 예일 의과대학, 웨일 코넬 의과대학 간의 협력으로 이루어진 이 연구는 단백질의 특정 화학적 변화(인산화라고 함)에 초점을 맞췄습니다. , 암을 유발하거나 억제합니다.
이 아틀라스는 과학자들이 종양에서 신호가 어떻게 잘못되는지 파헤치는 데 도움이 될 것입니다. 그러나 이 작업에 참여하지 않은 각각 왕립 어린이 병원과 캠브리지 대학의 의사인 Sean Humphrey와 Elise Needham에게 아틀라스는 또한 단백질 모양에 대한 정적 AI 예측을 단백질이 신체에서 어떻게 작용하는지에 대한 보다 유동적인 예측으로 전환하는 데 도움을 주기 시작합니다.
PTM에 대해 이야기해 봅시다(응?)
단백질이 제조된 후 아이스크림 콘에 토핑을 추가하는 것과 같이 단백질 표면에 작은 화학 그룹이 "점으로 표시"됩니다. 이러한 토핑은 단백질의 활동을 강화하거나 차단합니다. 다른 경우에는 단백질의 일부가 잘려서 활성화됩니다. 뉴런의 단백질 태그는 뇌 발달을 주도합니다. 다른 태그는 폐기 준비가 된 단백질에 위험 신호를 표시합니다.
이러한 모든 조정을 번역 후 수정(PTM)이라고 합니다.
PTM은 기본적으로 단백질을 생물학적 마이크로프로세서로 변환합니다. 그것들은 세포가 DNA나 후생유전학적 구성을 변경할 필요 없이 내부 작용을 조절하는 효율적인 방법입니다. PTM은 종종 단백질의 구조와 기능을 극적으로 변화시키며 경우에 따라 알츠하이머, 암, 뇌졸중 및 당뇨병에 기여할 수 있습니다.
아일랜드 Maynooth 대학의 Elisa Fadda와 요크 대학의 Jon Agirre는 PTM을 AlphaFold와 같은 AI 단백질 예측기에 통합할 때입니다. AlphaFold는 우리가 구조 생물학을 수행하는 방식을 바꾸는 동안 말했다, "알고리즘은 단백질 구조와 기능에 영향을 미치는 본질적인 수정을 설명하지 않으므로 그림의 일부만 제공합니다."
더킹 PTM
그렇다면 먼저 어떤 종류의 PTM을 AI에 통합해야 할까요?
인산화에 대해 소개하겠습니다. 이 PTM은 단백질의 특정 위치에 화학 그룹인 인산염을 추가합니다. Humphrey와 Needham은 "생명에 근본적인 규제 메커니즘"이라고 말했습니다.
인산화에 대한 단백질 핫스팟은 잘 알려져 있습니다: 두 개의 아미노산, 세린 및 트레오닌. 모든 인산화 부위의 대략 99%는 이 두 가지에 기인하며, 이전 연구에서는 약 100,000개의 잠재적인 부위를 확인했습니다. 문제는 수백 개가 있는 키나아제라고 불리는 단백질이 핫스팟이 있는 화학 그룹을 추가하는 것을 식별하는 것입니다.
새로운 연구에서 팀은 먼저 300개가 넘는 표적을 포착하는 100개가 넘는 키나아제를 선별했습니다. 각 표적은 세린과 트레오닌(인산화의 "과녁")을 포함하는 짧은 아미노산 문자열이며 다른 아미노산으로 둘러싸여 있습니다. 목표는 거의 키나아제 매치 메이킹 게임과 같이 각 키나아제가 모든 대상에서 얼마나 효과적인지 확인하는 것이었습니다.
이를 통해 팀은 각 키나아제에 대해 가장 선호하는 모티프인 아미노산 서열을 찾을 수 있었습니다. 놀랍게도 "인산화 부위의 거의 XNUMX/XNUMX가 소수의 키나아제 중 하나에 할당될 수 있습니다."라고 Humphrey와 Needham은 말했습니다.
로제타 스톤
연구 결과를 바탕으로 팀은 키나아제를 38개의 서로 다른 모티프 기반 클래스로 그룹화했으며 각 클래스는 특정 단백질 표적에 대한 욕구를 가지고 있습니다. 이론적으로 키나아제는 단백질에서 90,000개 이상의 알려진 인산화 부위를 촉매할 수 있습니다.
Yaffe는 "이 키나아제 모티프 아틀라스는 이제 우리가 신호 네트워크를 해독할 수 있게 해준다"고 말했습니다.
개념 증명 테스트에서 팀은 아틀라스를 사용하여 건강한 세포와 방사선에 노출된 세포 간에 다른 세포 신호를 추적했습니다. 테스트는 단일 키나제의 37개의 잠재적인 인산화 표적을 발견했으며, 대부분은 이전에 알려지지 않았습니다.
좋아, 그래서?
이 연구의 방법은 다른 PTM을 추적하여 우리의 기본 생물학적 기능을 구동하는 세포 신호 및 네트워크의 포괄적인 지도를 구축하는 데 사용할 수 있습니다.
이 데이터 세트를 AlphaFold, RoseTTAFold, 이들의 변종 또는 기타 새로운 단백질 구조 예측 알고리즘에 입력하면 단백질이 어떻게 동적으로 형태를 바꾸고 세포에서 상호 작용하는지 더 잘 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이것은 오늘날의 정적 단백질 스냅샷보다 약물 발견에 훨씬 더 유용할 것입니다. 과학자들은 또한 그러한 도구를 사용하여 키나아제 "어두운 우주"를 다룰 수 있습니다. 100개가 넘는 이 키나아제 하위 집합에는 식별할 수 있는 단백질 표적이 없습니다. 즉, 우리는 이 강력한 단백질이 체내에서 어떻게 작용하는지 전혀 모릅니다.
Humphrey와 Needham은 “이 가능성은 연구원들이 이 애매한 단백질을 더 잘 특성화하기 위해 '어둠 속으로' 모험하도록 동기를 부여할 것입니다.
팀은 앞으로 갈 길이 멀다는 것을 인정하지만 그들의 아틀라스와 방법론이 다른 사람들이 새로운 데이터베이스를 구축하는 데 영향을 줄 수 있기를 바랍니다. 결국 우리는 "우리의 포괄적인 모티프 기반 접근법이 인간의 질병 진행, 항암제 내성 메커니즘, 식이 개입 및 기타 중요한 생리적 과정의 근간이 되는 복잡한 신호를 풀 수 있는 고유한 장치를 갖추고 있기를 바랍니다."라고 그들은 말했습니다.
이미지 신용 : Deepmind
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- 출처: https://singularityhub.com/2023/01/18/the-next-step-for-ai-in-biology-is-to-predict-how-proteins-behave-in-the-body/
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