뇌 기능의 점진적인 상실을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환은 주로 중추신경계의 시냅스 상실과 신경 세포 사멸로 인해 발생합니다. 알츠하이머병(AD)은 틀림없이 치매를 유발하는 가장 흔한 신경퇴행성 장애입니다. AD의 병인 및 병인은 불완전하게 이해되고 있으며, 효과적인 질병 수정 약물 치료법이 부족합니다.
이전 연구에서는 에너지 대사, 자가포식 및 시냅스 기능의 변화와 함께 유전적, 환경적, 연령 관련 요인이 모두 AD 발병에 기여하는 것으로 나타났습니다. 과학자들의 새로운 연구 스크립스 연구 및 기술 매사추세츠 공과 대학 MIT(MIT)가 분자적 원인에 대한 단서를 찾았습니다. 알츠하이머. 이 단서는 여성이 이 질병에 걸릴 위험이 더 높은 이유를 설명할 수도 있습니다.
과학자들은 이 질환으로 사망한 여성의 뇌에서 화학적 변형을 거친 위험한 염증 반응 단백질인 보체 C3의 농도가 훨씬 더 높다는 사실을 발견했습니다. 또한 그들은 에스트로겐이 일반적으로 이러한 유형의 보체 C3 형성을 방지한다는 것을 입증했습니다.
연구 수석 저자인 Stuart Lipton, MD, Ph.D. 교수이자 Scripps Research의 분자 의학과 Step Family Foundation 기증 의장은 다음과 같이 말했습니다. "우리의 새로운 연구 결과는 보체 시스템 구성 요소의 화학적 변형이 알츠하이머 병을 유발하는 데 도움이 되며 이 질병이 주로 여성에게 영향을 미치는 이유를 적어도 부분적으로 설명할 수 있음을 시사합니다."
Lipton의 연구실에서는 단백질 S-니트로실화와 같은 생화학적 및 분자적 과정을 조사합니다. 이는 보체 C3의 수정된 버전을 생성하며, 이는 다음과 같은 원인일 수 있습니다. 신경 퇴행성 장애. 산화질소(NO) 관련 분자가 단백질의 특정 아미노산 구성 블록에 있는 황 원자(S)에 단단히 부착될 때 변형된 "SNO 단백질"을 생성하는 이 화학적 과정은 Lipton과 그의 동료들에 의해 처음 발견되었습니다. . NO와 같은 작은 원자 클러스터는 종종 세포의 단백질을 변형합니다.
이러한 변형은 일반적으로 표적 단백질의 기능을 활성화하거나 비활성화합니다. 기술적 어려움으로 인해 S-니트로실화는 다른 단백질 변형보다 덜 주목을 받았습니다. 그럼에도 불구하고 Lipton은 이들 단백질의 "SNO 폭풍"이 알츠하이머병 및 기타 질병의 발병에 중요한 역할을 할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 신경 퇴행성 질환.
최근 연구에서 과학자들은 사후 인간 40명에게서 변화된 단백질의 수를 측정했습니다. 두뇌 S-니트로실화를 식별하기 위한 새로운 기술을 사용합니다. 뇌는 남성과 여성 사이에 균등하게 나누어져 절반은 알츠하이머병으로 사망한 사람에게서 나오고 나머지 절반은 그렇지 않은 사람에게서 나왔습니다.
과학자들은 이 뇌에서 S-니트로실화된 1,449개의 별개의 단백질을 발견했습니다. 이미 알츠하이머병과 연결된 수많은 단백질은 보체 C3를 포함하여 가장 자주 변경된 단백질 중 하나였습니다. 놀랍게도 여성 알츠하이머 뇌의 S-니트로실화 C3(SNO-C3) 수치는 남성 알츠하이머 뇌의 뇌보다 XNUMX배 이상 높았습니다.
보체 시스템은 진화 측면에서 인간 면역 체계의 오래된 구성 요소입니다. "보체 폭포"는 C3를 포함하여 서로를 활성화하여 염증을 일으킬 수 있는 단백질 계열로 구성됩니다. 30년 넘게 과학자들은 신경학적으로 건강한 뇌와 비교할 때 알츠하이머병의 뇌가 더 많은 양의 보체 단백질과 기타 염증 지표를 나타낸다는 사실을 알고 있었습니다.
특히 최근의 연구에서는 보체 단백질이 어떻게 소교세포(microglia)로 알려진 뇌 상주 면역 세포가 시냅스를 저하시킬 수 있는지를 보여주었습니다. 이들 교차점에서는 뉴런 서로 소통하세요. 시냅스의 상실은 알츠하이머병의 인지 저하와 실질적인 상관관계가 있으며, 현재 많은 과학자들은 이 시냅스 파괴 메커니즘이 적어도 부분적으로 질병 과정을 주도한다고 가정합니다.
알츠하이머병에 걸린 여성 뇌에서 SNO-C3의 유병률이 더 높은 이유는 무엇입니까? 과학자들은 에스트로겐이 C3 S-니트로실화로부터 여성의 뇌를 명시적으로 보호하며, 폐경과 함께 에스트로겐 수치가 급격히 감소하면 이러한 보호 기능이 상실된다는 가설을 제안했습니다. 여성 호르몬인 에스트로겐이 특정 상황에서 뇌 보호 효과를 나타낼 수 있다는 증거는 오랫동안 있어 왔습니다.
이 이론은 배양된 인간 뇌 세포를 사용한 실험을 통해 검증되었으며, 뇌 세포에서 NO를 생성하는 효소의 활성화로 인해 에스트로겐(-에스트라디올) 수치가 떨어지면 SNO-C3가 증가한다는 사실이 입증되었습니다. SNO-C3의 이러한 증가는 소교세포에 의한 시냅스의 저하를 유발합니다.
연구 수석 저자 Stuart Lipton, MD, Ph.D., 말했다, "여성이 알츠하이머병에 걸릴 확률이 더 높은 이유는 오랫동안 미스터리였습니다. 하지만 저는 우리의 결과가 여성이 나이가 들수록 취약성이 증가하는 것을 기계적으로 설명하는 퍼즐의 중요한 조각을 대표한다고 생각합니다."
"C3의 이상 단백질 S-니트로실화를 기반으로 알츠하이머병에서 여성 우세에 대한 기계적 통찰력."
저널 참조 :
- Hongmei Yanget al. C3의 이상 단백질 S-니트로실화에 기초한 알츠하이머병의 여성 우세에 대한 기계적 통찰력. 과학의 발전. DOI : 10.1126/sciadv.ade0764
