췌관 선암종(PDAC)은 비면역원성으로 간주되며, 임상시험에서 PD1 및 CTLA4 면역관문요법(ICT)에 대한 거부반응이 나타났습니다. 이는 부분적으로 당시의 면역억제 상태 때문이지만, 이 저항의 배후에 있는 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다.
새로운 연구에서 The 연구원들은 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터 T 세포와 골수 억제 세포 모두의 체크포인트를 표적으로 삼아 종양 면역 미세 환경(TIME)을 성공적으로 재프로그래밍하고 췌장암의 전임상 모델에서 항종양 반응을 크게 개선한 새로운 면역 요법 조합을 발견했습니다.
과학자들은 쥐와 인간의 췌장암에 대한 고차원 면역 프로파일링을 사용하여 다음과 같은 메커니즘을 주의 깊게 조사했습니다. 면역요법 저항성. 그들은 또한 잠재적인 치료 목표를 결정했습니다.
그들은 다양한 TIME 면역억제 과정을 차단하면 실험실 동물의 생존율이 크게 증가한다는 사실을 발견했으며, 이는 치명적이고 저항성이 높은 이 질병에 대한 잠재적인 치료 접근법을 제시합니다. 암.
교신 저자이자 암 생물학 교수인 Ronald DePinho 박사는 다음과 같이 말했습니다. “이 삼중 병용 요법은 우리 모델에서 전례 없는 치료 반응을 가져왔습니다. 췌장암은 암에 영향을 받지 않는다는 것이 지배적인 견해였습니다. 면역 요법그러나 이번 전임상 연구에서는 올바른 병용요법에 취약할 수 있음을 보여주었다. 더욱이, 인간 췌장암 표본에 이러한 표적이 존재한다는 것은 그러한 치료 조합이 언젠가 우리 환자에게 도움이 될 수 있는 가능성을 높입니다.”
다양한 면역요법이 TIME에 어떤 영향을 미치는지 조사하기 위해 연구진은 단일 세포 RNA 시퀀싱 및 고차원 면역학적 프로파일링. 그들은 낡은 T 세포에서 실질적으로 발현되는 두 가지 특별한 면역학적 체크포인트 단백질인 41BB와 LAG를 발견했습니다.
연구자들이 이러한 체크포인트를 표적으로 하는 항체를 테스트했을 때, 41BB 작용제와 LAG3 길항제로 치료한 모델은 항체 단독 또는 다른 체크포인트 억제제를 사용한 치료보다 종양 진행이 더 느리고, 항종양 면역 지표 수준이 더 높으며, 생존율이 훨씬 더 높았다는 사실을 발견했습니다. 특히, 이러한 전임상 조사에서 항PD1 또는 항CTLA-4 요법의 효능 부재는 인간 데이터와 밀접하게 일치했습니다.
연구진은 인간에서 이 두 가지 치료 표적의 존재를 확인했습니다. 췌장암 연구 결과, 연구 대상 환자의 81%와 93%가 각각 LAG3과 41BB를 발현하는 T 세포를 가지고 있는 것으로 나타났습니다.
연구자들은 또한 이 이중 요법 콤보가 확립된 암을 완전히 근절하지 못했기 때문에 종양을 면역요법에 더 민감하게 만들기 위해 TIME을 재프로그램하려는 시도도 조사했습니다. 면역억제 세포를 유인하는 것과 관련된 단백질인 CXCR2를 발현하는 많은 골수 유래 억제 세포(MDSC)가 기준선의 TIME에 존재했습니다. CXCR2 억제는 종양 발달을 예방하고 MDSC 이동을 감소시켰습니다. 그러나 그것은 치료가 아니었습니다. 연구원들은 41BB, LAG3 및 CXCR2를 표적으로 하는 조합을 개발하도록 권장되었습니다.
이 삼중 조합은 전임상 모델의 90%에서 완전한 종양 퇴행과 전반적인 생존율 향상을 가져왔습니다. 치료 저항성이 더 높은 여러 개의 자연 발생 종양을 발생시키는 보다 엄격한 실험실 모델에서 이 조합은 20% 이상의 사례에서 완전한 종양 퇴행을 달성했습니다.
교신 저자 Ronald DePinho, MD, 암 생물학 교수, 말했다, “특히 췌장암에 효과적인 면역요법 옵션이 없다는 점을 고려하면 이는 고무적인 결과입니다. 방해가 되는 여러 시너지 메커니즘을 목표로 하여 면역 반응, 우리는 T 세포에게 이러한 종양을 공격할 수 있는 전투 기회를 줄 수 있습니다. 물론, 우리는 이 조합이 임상에서 어떻게 안전하고 효과적인 요법으로 변환되는지를 여전히 확인해야 하며, 이러한 결과를 바탕으로 다른 연구자들을 초대합니다. 우리는 췌장암과 기타 비면역원성 암이 궁극적으로 복합 면역요법에 취약해질 수 있다고 낙관하고 있습니다.”
저널 참조 :
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang 등 T 세포 체크포인트 41BB 및 LAG3과 골수 세포 CXCR1/CXCR2를 표적으로 삼으면 췌장암에서 항종양 면역과 지속적인 반응이 나타납니다. 자연 암, 2022; DOI : 10.1038 / s43018-022-00500-z
