안드로겐 박탈 요법(ADT)은 전이성 전립선암의 주요 치료법이지만 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로의 진행은 거의 보편적입니다. 최근에는 AR 길항제인 엔잘루타마이드를 비롯한 강력한 안드로겐 수용체 억제제(AR)가 개발되었습니다.
대부분의 경우 성공적이지만 이러한 약물은 결국 작동을 멈출 수 있지만 이러한 변화가 어떻게 발생하는지에 대한 이해는 제한적입니다. 의 새로운 연구 미시간 대학 로겔 암 센터는 안드로겐 수용체 억제제가 근본적으로 전립선 종양 기능을 재정의하고 재구성할 수 있으며 특정 경우에는 더 공격적으로 만들 수도 있다고 제안합니다.
Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute의 Zheng Xia 연구소와 공동으로 이 연구를 주도한 Wicha Family Professor of Oncology이자 내과 교수인 Joshi Alumkal 박사는 다음과 같이 말했습니다. "현재 클리닉에서 충족되지 않은 가장 큰 요구는 안드로겐 수용체 표적 약물에 내성을 갖게 된 종양의 해결 방법을 이해하여 종양이 자라기 시작한 환자를 가장 잘 치료할 수 있는 방법을 결정할 수 있도록 하는 것입니다."
“enzalutamide가 작동을 멈추면 선택권이 제한됩니다. 우리는 대부분의 종양이 어떻게 또는 왜 내성이 생기는지 모릅니다.”
과학자들은 우선 이 종양에 무엇이 존재하는지, 그리고 엔잘루타마이드 치료로 종양이 자라기 시작한 후 어떤 일이 일어났는지 이해하기를 원했습니다. 환자는 종양이 치료 저항성을 나타내기 전후에 전이성 생검을 수집하기 위한 장기 시험에 등록되었습니다. 과학자들은 21명의 환자로부터 반복 샘플을 얻었고, 이를 통해 각 환자의 종양에서 작용하는 메커니즘을 이해할 수 있었습니다.
알룸칼은 말한다. "이것은 엔잘루타마이드 전후에 일치하는 전이성 생검의 가장 큰 컬렉션입니다. 약물에 대한 내성을 이해하기 위해 연구자들은 종종 치료 전 일부 환자와 치료 내성이 있는 종양이 있는 다른 그룹의 샘플을 수집합니다. 그러나 그 접근법은 환자들 사이에 다른 중요한 차이가 있을 수 있기 때문에 훨씬 덜 정확합니다. 차이점이 약물 노출과 관련이 있는지 아니면 종양이 단지 다른 것과 더 관련이 있는지 정확히 알 수 없습니다.”
순차 샘플링 방법은 엔잘루타마이드 내성이 어떻게 나타날 수 있는지에 대한 더 명확한 그림을 제공합니다.
동일한 환자의 진행 샘플과 기준 샘플을 비교한 후 과학자들은 대부분의 종양에서 유의미한 유전자 발현 변화를 발견하지 못했습니다.
알룸칼은 말한다. “치료 전 종양의 유전자 발현 프로그램이 엔잘루타마이드를 투여받는 동안 진행 과정에서 매우 유사하게 보였다는 것은 매우 주목할 만합니다. 그것은 대부분의 종양이 엔잘루타마이드 치료에도 불구하고 얼마나 잘 적응하고 안드로겐 수용체 엔진을 유지할 수 있는지를 말해줍니다.”
하지만 놀란 것은 이뿐만이 아니었습니다.
21건 중 XNUMX건에서 Alumkal과 그의 팀은 종양의 배선(또는 유전자 발현 프로그램)에서 중대한 변화를 보았습니다.
알룸칼이 말했다. “때때로 종양이 연료에 의존하지 않고 더 이상 안드로겐 수용체에 의존하지 않는다는 것을 알고 있었습니다. 이 종양은 대신 전립선 세포보다는 신경 세포에서 더 흔한 유전자 발현 프로그램을 작동시키고 신경내분비 전립선암이라는 공격적인 형태로 전환합니다.”
“사례의 15%에서 종양은 다른 이유로 연료에 의존하지 않게 되었습니다. 이 종양은 독특하게 연결되었으며 이중 음성 전립선암이라고 하는 전립선암의 하위 유형과 가장 일치했습니다. 하지만 신경내분비 전립선암도 되지는 않았습니다.”
“처음에는 거의 모든 전립선 종양이 가스를 많이 사용합니다. 연료 의존도가 매우 높고 안드로겐 수용체를 엔진으로 사용합니다. 호르몬 치료로 치료하면 대부분의 종양이 연료에 의존하지만 연료 효율성이 높아져 더 적은 휘발유로 더 멀리 갈 수 있습니다.”
"우리의 연구는 엔잘루타마이드를 투여한 후에도 대부분의 종양이 매우 연료 의존적이라는 것을 보여주었습니다. 이는 안드로겐 수용체를 계속 표적으로 삼는 것이 이 종양에서 엄청난 차이를 만들 수 있음을 시사합니다."
Alumkal은 XNUMX개의 종양이 전기 자동차와 유사한 이중 음성 전립선암으로 전환된다는 것을 발견했습니다. 가솔린 엔진은 종양이 성장하고 생존할 수 있는 완전히 다른 기계 세트로 대체되었습니다. "이러한 변환기 종양의 기준선 및 진행 생검에서 발견된 DNA 돌연변이는 동일했는데, 이는 엔잘루타미드가 원래 연료 의존성 종양의 엔진을 완전히 다시 배선하여 질병 진행에서 연료 독립형이 되도록 했음을 강력하게 시사합니다. 머리를 감는 것은 극적인 변화입니다.”
Alumkal의 팀은 기준선 종양이 현미경으로 봤을 때 비슷한 모양을 가졌음에도 불구하고 궁극적으로 이중 음성 전립선암으로 발전한 기준선 종양에서 고도로 발현되는 특정 유전자를 발견했습니다. 이 발견은 일부 종양이 처음에는 연료 의존적이지만 엔잘루타마이드 요법 후에 이중 음성 전립선암으로 발전하기 쉬운 하이브리드 상태로 존재함을 의미합니다.
알룸칼 라고, "순차 샘플링 방법의 결과는 엔잘루타마이드가 어떤 경우에는 극적으로 종양에 적응하도록 하고 있음을 시사합니다."
Alumkal은 다음과 같이 지적합니다. "그가 식별한 유전자 서명은 예비적이며 팀이 해야 할 일이 더 많습니다. 그래도 그 사실은 DNA 변환기에서 유사하게 보이는 것은 엔잘루타미드가 종양을 재프로그래밍하고 있음을 강력하게 나타냅니다. 우리는 해야 할 일이 더 많지만 엔잘루타마이드와 같은 약물로 치료한 후 종양이 연료와 무관하게 될 위험이 가장 큰 환자를 미리 식별하는 것이 가능할 수 있습니다.”
저널 참조 :
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. 일치하는 환자 생검의 전사 프로파일링은 엔잘루타마이드 유도 혈통 가소성의 분자 결정 요인을 명확히 합니다. Nat Commun 13, 5345(2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
