Je bent op de vakantie van je leven in Kenia en doorkruist de savanne op safari, terwijl de gids je olifanten aan je rechterkant en leeuwen aan je linkerkant aanwijst. Jaren later loop je een bloemenwinkel in je woonplaats binnen en ruik je zoiets als de bloemen aan de jackalberry-bomen die overal in het landschap staan. Als je je ogen sluit, verdwijnt de winkel en zit je weer in de Land Rover. Diep inademend glimlach je bij de gelukkige herinnering.
Laten we nu terugspoelen. Je bent op de vakantie van je leven in Kenia en doorkruist de savanne op safari, terwijl de gids je olifanten aan je rechterkant en leeuwen aan je linkerkant aanwijst. Vanuit je ooghoek zie je een neushoorn achter het voertuig aanlopen. Plots sprint hij naar je toe en de gids schreeuwt naar de bestuurder om gas te geven. Terwijl je adrenaline stijgt, denk je: "Dit is hoe ik ga sterven." Als je jaren later een bloemenwinkel binnenloopt, krijg je rillingen van de zoete bloemengeur.
"Je hersenen associëren de geur in wezen met positieve of negatieve" gevoelens, zei Ha Li, een postdoctoraal onderzoeker aan het Salk Institute for Biological Studies in Californië. Die gevoelens zijn niet alleen gekoppeld aan de herinnering; ze maken er deel van uit: het brein kent een emotionele "valentie" toe aan informatie terwijl het deze codeert, waarbij ervaringen worden vergrendeld als goede of slechte herinneringen.
En nu weten we hoe de hersenen dat doen. Als Li en zijn team recent gemeld in NATUUR, wordt het verschil tussen herinneringen die een glimlach oproepen en herinneringen die een huivering opwekken, vastgesteld door een klein peptidemolecuul dat bekend staat als neurotensine. Ze ontdekten dat wanneer de hersenen nieuwe ervaringen in het moment beoordelen, neuronen hun afgifte van neurotensine aanpassen, en die verschuiving stuurt de binnenkomende informatie langs verschillende neurale paden om te worden gecodeerd als positieve of negatieve herinneringen.
De ontdekking suggereert dat het brein bij het creëren van herinneringen bevooroordeeld kan zijn om dingen angstig te onthouden - een evolutionaire gril die misschien heeft geholpen om onze voorouders voorzichtig te houden.
De bevindingen "geven ons belangrijke inzichten in hoe we omgaan met tegenstrijdige emoties", zei Tomás Ryan, een neurowetenschapper aan het Trinity College Dublin die niet bij het onderzoek betrokken was. Het "heeft echt mijn eigen denken uitgedaagd in hoe ver we een moleculair begrip van hersencircuits kunnen duwen."
Het opent ook mogelijkheden om de biologische onderbouwing van angst, verslaving en andere neuropsychiatrische aandoeningen te onderzoeken die soms kunnen optreden wanneer storingen in het mechanisme leiden tot "te veel negatieve verwerking", zei Li. In theorie zou het richten op het mechanisme door middel van nieuwe medicijnen een weg naar behandeling kunnen zijn.
"Dit is echt een buitengewone studie" die een diepgaande invloed zal hebben op psychiatrische concepten over angst en angst, zei Wen Li, een universitair hoofddocent aan de Florida State University die de biologie van angststoornissen bestudeert en niet bij het onderzoek betrokken was.
Gevaarlijke Bessen
Neurowetenschappers begrijpen nog lang niet precies hoe onze hersenen herinneringen coderen en onthouden - of ze vergeten, wat dat betreft. Valence-toewijzing wordt niettemin gezien als een essentieel onderdeel van het proces voor het vormen van emotioneel geladen herinneringen.
Het vermogen van de hersenen om signalen en ervaringen uit de omgeving op te nemen als goede of slechte herinneringen is van cruciaal belang om te overleven. Als het eten van een bes ons erg ziek maakt, vermijden we instinctief die bes en alles wat er daarna op lijkt. Als het eten van een bes heerlijke voldoening geeft, gaan we misschien op zoek naar meer. "Om te kunnen twijfelen of je een stimulus of een object moet benaderen of vermijden, moet je weten of het ding goed of slecht is", zei Hao Li.
Herinneringen die verschillende ideeën met elkaar verbinden - zoals 'bes' en 'ziekte' of 'genieten' - worden associatieve herinneringen genoemd en zijn vaak emotioneel geladen. Ze vormen zich in een klein amandelvormig deel van de hersenen dat de amygdala wordt genoemd. Hoewel traditioneel bekend als het 'angstcentrum' van de hersenen, reageert de amygdala ook op plezier en andere emoties.
Een deel van de amygdala, het basolaterale complex, associeert prikkels in de omgeving met positieve of negatieve uitkomsten. Maar het was niet duidelijk hoe het dat doet tot een paar jaar geleden, toen een groep van het Massachusetts Institute of Technology onder leiding van de neurowetenschapper Kay Tye ontdekten dat er iets opmerkelijks gebeurde in de basolaterale amygdala van muizen, wat ze gemeld in NATUUR in 2015 en in Neuron in 2016.
Tye en haar team tuurden in de basolaterale amygdala van muizen die leerden een geluid te associëren met suikerwater of een milde elektrische schok en ontdekten dat in elk geval de verbindingen met een andere groep neuronen werden versterkt. Toen de onderzoekers later het geluid voor de muizen speelden, werden de neuronen die waren versterkt door de aangeleerde beloning of straf actiever, wat hun betrokkenheid bij het bijbehorende geheugen aantoonde.
Maar het team van Tye kon niet zeggen wat de informatie naar de juiste groep neuronen stuurde. Wat fungeerde als de wisseloperator?
Dopamine, een neurotransmitter waarvan bekend is dat het belangrijk is bij het leren van beloningen en straffen, was het voor de hand liggende antwoord. Maar een 2019 studie toonde aan dat hoewel dit 'feel-good'-molecuul emotie in herinneringen kon coderen, het de emotie geen positieve of negatieve waarde kon toekennen.
Dus begon het team te kijken naar de genen die tot expressie werden gebracht in de twee gebieden waar positieve en negatieve herinneringen werden gevormd, en de resultaten richtten hun aandacht op neuropeptiden, kleine multifunctionele eiwitten die langzaam en gestaag synaptische verbindingen tussen neuronen kunnen versterken. Ze ontdekten dat de ene set amygdala-neuronen meer receptoren voor neurotensine had dan de andere.
Deze bevinding was bemoedigend omdat eerder werk had aangetoond dat neurotensine, een magere molecule van slechts 13 aminozuren lang, betrokken is bij de verwerking van beloning en straf, inclusief de angstreactie. Het team van Tye ging op zoek naar wat er zou gebeuren als ze de hoeveelheid neurotensine in de hersenen van muizen zouden veranderen.
Klein molecuul met een grote persoonlijkheid
Wat volgde waren jaren van chirurgisch en genetisch manipuleren van muisneuronen en het vastleggen van het gedrag dat daaruit voortvloeide. "Tegen de tijd dat ik klaar was met mijn doctoraat, had ik minstens 1,000 operaties gedaan", zei Praneeth Namburi, een auteur van beide kranten en de leider van de 2015.
In die tijd verhuisde Tye haar kweeklab door het hele land van MIT naar het Salk Institute. Namburi bleef aan het MIT - hij bestudeert nu hoe dansers en atleten emoties weergeven in hun bewegingen - en Hao Li ging als postdoc bij Tye's lab werken en nam Namburi's aantekeningen op. Het project liep verder vast door de pandemie, maar Hao Li hield het gaande door de status van essentieel personeel aan te vragen en in feite naar het laboratorium te verhuizen, soms zelfs daar te slapen. "Ik weet niet hoe hij zo gemotiveerd bleef," zei Tye.
De onderzoekers wisten dat de neuronen in de amygdala geen neurotensine aanmaakten, dus moesten ze eerst uitzoeken waar het peptide vandaan kwam. Toen ze de hersenen scanden, vonden ze neuronen in de thalamus die veel neurotensine produceerden en hun lange axonen in de amygdala prikten.
Tye's team leerde muizen vervolgens een toon te associëren met een traktatie of een schok. Ze ontdekten dat de neurotensinespiegels in de amygdala toenamen na het leren van beloningen en daalden na het leren van straf. Door de thalamische neuronen van de muizen genetisch te veranderen, konden ze bepalen hoe en wanneer de neuronen neurotensine afgeven. Het activeren van de neuronen die neurotensine in de amygdala vrijgaven, bevorderde het leren van beloningen, terwijl het uitschakelen van de neurotensine-genen het leren van straf versterkte.
Ze ontdekten ook dat de toewijzing van valenties aan omgevingssignalen actieve gedragsreacties daarop bevordert. Toen de onderzoekers verhinderden dat de amygdala informatie ontving over positieve of negatieve valentie door de thalamische neuronen uit te schakelen, waren de muizen langzamer om beloningen te verzamelen; in dreigende situaties bevroor de muis in plaats van weg te rennen.
Dus wat suggereren deze resultaten dat er zou gebeuren als je valentie-toewijzingssysteem kapot zou gaan - terwijl een boze neushoorn je bijvoorbeeld aanklaagde? 'Het zou je maar een klein beetje schelen,' zei Tye. Je onverschilligheid in het moment zou in het geheugen worden vastgelegd. En als je je later in je leven in een vergelijkbare situatie zou bevinden, zou je geheugen je niet inspireren om dringend te proberen te ontsnappen, voegde ze eraan toe.
De kans dat een volledig hersencircuit zou worden uitgeschakeld, is echter klein, zei Jeffrey Tasker, een professor aan het herseninstituut aan de Tulane University. Het is waarschijnlijker dat mutaties of andere problemen het mechanisme simpelweg zouden verhinderen om goed te werken, in plaats van de valentie om te keren. "Ik zou het moeilijk vinden om een situatie te zien waarin iemand een aanvallende tijger zou aanzien als een liefdesbenadering", zei hij.
Hao Li was het ermee eens en merkte op dat de hersenen waarschijnlijk terugvalmechanismen hebben die in werking treden om beloningen en straffen te versterken, zelfs als het primaire valentiesysteem faalt. Dit zou een interessante vraag zijn om in toekomstig werk na te streven, voegde hij eraan toe.
Een manier om defecten in het valentiesysteem te bestuderen, merkte Tasker op, zou kunnen zijn om de zeer zeldzame mensen te onderzoeken die niet aangeven angst te voelen, zelfs in situaties die routinematig als angstaanjagend worden beschouwd. Verschillende ongewone aandoeningen en verwondingen kunnen dit effect hebben, zoals het Urbach-Wiethe-syndroom, dat kalkafzettingen in de amygdala kan veroorzaken, waardoor de angstreactie wordt gedempt.
Het brein is een pessimist
De bevindingen zijn "behoorlijk groot in termen van het bevorderen van ons begrip en denken van het angstcircuit en de rol van de amygdala", zei Wen Li. We leren meer over chemicaliën zoals neurotensine die minder bekend zijn dan dopamine, maar een cruciale rol spelen in de hersenen, voegde ze eraan toe.
Het werk wijst op de mogelijkheid dat de hersenen standaard pessimistisch zijn, zei Hao Li. De hersenen moeten neurotensine aanmaken en afgeven om over beloningen te leren; leren over straffen kost minder werk.
Verder bewijs van deze vooringenomenheid komt van de reactie van de muizen toen ze voor het eerst in leersituaties werden gebracht. Voordat ze wisten of de nieuwe associaties positief of negatief zouden zijn, nam de afgifte van neurotensine uit hun thalamische neuronen af. De onderzoekers speculeren dat nieuwe stimuli automatisch een meer negatieve valentie krijgen totdat hun context zekerder is en ze kan verzilveren.
"Je reageert beter op negatieve ervaringen dan op positieve ervaringen," zei Hao Li. Als je bijna wordt aangereden door een auto, zul je dat waarschijnlijk nog heel lang onthouden, maar als je iets lekkers eet, zal die herinnering waarschijnlijk binnen een paar dagen vervagen.
Ryan is meer op zijn hoede om dergelijke interpretaties uit te breiden tot mensen. "We hebben te maken met laboratoriummuizen die zijn opgegroeid in zeer, zeer verarmde omgevingen en met zeer specifieke genetische achtergronden," zei hij.
Toch, zei hij, zou het interessant zijn om in toekomstige experimenten te bepalen of angst de feitelijke standaardtoestand van het menselijk brein is - en of dat varieert voor verschillende soorten, of zelfs voor individuen met verschillende levenservaringen en stressniveaus.
De bevindingen zijn ook een goed voorbeeld van hoe geïntegreerd de hersenen zijn, zei Wen Li: de amygdala heeft de thalamus nodig en de thalamus heeft waarschijnlijk signalen van elders nodig. Het zou interessant zijn om te weten welke neuronen in de hersenen signalen naar de thalamus voeren, zei ze.
A recente studie gepubliceerd Nature Communications ontdekte dat een enkele angstherinnering in meer dan één hersengebied kan worden gecodeerd. Om welke circuits het gaat, hangt waarschijnlijk af van het geheugen. Neurotensine is bijvoorbeeld waarschijnlijk minder cruciaal voor het coderen van herinneringen waaraan niet veel emotie is verbonden, zoals de 'declaratieve' herinneringen die ontstaan wanneer u woordenschat leert.
Voor Tasker was de duidelijke relatie die Tye's studie vond tussen een enkel molecuul, een functie en een gedrag zeer indrukwekkend. "Het is zeldzaam om een één-op-één relatie te vinden tussen een signaal en een gedrag, of een circuit en een functie," zei Tasker.
Neuropsychiatrische doelen
De scherpte van de rol van neurotensine en de thalamische neuronen bij het toekennen van valentie zou hen tot ideale doelwitten kunnen maken voor medicijnen die gericht zijn op de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. In theorie, als je de valentieopdracht kunt oplossen, kun je de ziekte misschien behandelen, zei Hao Li.
Het is niet duidelijk of therapeutische geneesmiddelen gericht op neurotensine de valentie van een reeds gevormd geheugen kunnen veranderen. Maar dat is de hoop, zei Namburi.
Farmacologisch zal dit niet gemakkelijk zijn. "Peptiden zijn notoir moeilijk om mee te werken," zei Tasker, omdat ze de bloed-hersenbarrière niet passeren die de hersenen isoleert tegen vreemde materialen en fluctuaties in de bloedchemie. Maar het is niet onmogelijk, en het ontwikkelen van gerichte medicijnen is waar het veld naartoe gaat, zei hij.
Ons begrip van hoe de hersenen valentie toekennen, heeft nog steeds belangrijke hiaten. Het is bijvoorbeeld niet duidelijk aan welke receptoren de neurotensine zich bindt in amygdala-neuronen om de valentieschakelaar om te draaien. 'Dat zal me storen totdat het vol is,' zei Tye.
Er is ook nog te veel onbekend over hoe problematische valentie-opdrachten angst, verslaving of depressie kunnen veroorzaken, zei Hao Li, die onlangs werd aangesteld als assistent-professor aan de Northwestern University en van plan is enkele van deze vragen verder te onderzoeken in zijn nieuwe laboratorium. Naast neurotensine zijn er veel andere neuropeptiden in de hersenen die potentiële doelen zijn voor interventies, zei Hao Li. We weten alleen niet wat ze allemaal doen. Hij is ook benieuwd hoe de hersenen zouden reageren op een meer ambigue situatie waarin het niet duidelijk was of de ervaring goed of slecht was.
Deze vragen blijven in Hao Li's brein hangen lang nadat hij zijn spullen heeft ingepakt en naar huis gaat voor de nacht. Nu hij weet welk netwerk van spraakzame cellen in zijn brein de emoties aanstuurt die hij voelt, maakt hij grappen met vrienden over zijn hersenen die neurotensine uitpompen of tegenhouden als reactie op elk beetje goed of slecht nieuws.
"Het is duidelijk dat dit biologie is, het overkomt iedereen," zei hij. Dat "geeft me een beter gevoel als ik in een slecht humeur ben."
