Biocompatibele gerichte echografie levert kankermedicijnen op doel af

Heruitgegeven door Plato

volgers: 0

Gecontroleerde ladingvrijgave met behulp van gefocusseerd ultrasoon geluid — **Gecontroleerde vrijgave** Het flesje aan de linkerkant bevat een oplossing met een fluorescerend pigment gebonden in een mechanofoor. In het flesje aan de rechterkant is het pigment uit de mechanofoor vrijgekomen door blootstelling aan gefocusseerd ultrageluid. (Met dank aan: Caltech)

Het op afstand besturen van chemische reacties in biologische omgevingen zou een breed scala aan medische toepassingen mogelijk kunnen maken. Het vermogen om chemotherapiemedicijnen op het juiste moment in het lichaam af te geven, zou bijvoorbeeld kunnen helpen de schadelijke bijwerkingen die met deze toxische verbindingen gepaard gaan, te omzeilen. Met dit doel hebben onderzoekers van het California Institute of Technology (Caltech) hebben een geheel nieuw medicijnafgiftesysteem gecreëerd dat gebruik maakt van echografie om diagnostische of therapeutische verbindingen precies vrij te geven wanneer en waar ze nodig zijn.

Het platform, ontwikkeld in de laboratoria van Maxwell Robb en Mikhail Shapiro, is gebaseerd op krachtgevoelige moleculen die bekend staan als mechanoforen die chemische veranderingen ondergaan wanneer ze worden blootgesteld aan fysieke kracht en kleinere ladingmoleculen vrijgeven. De mechanische prikkel kan worden gegeven via gefocusseerd ultrageluid (FUS), dat diep in biologische weefsels doordringt en met submillimeterprecisie kan worden toegepast. Eerder onderzoek naar deze methode vereiste echter hoge akoestische intensiteiten die verwarming veroorzaakten en nabijgelegen weefsels konden beschadigen.

Om het gebruik van lagere – en veiligere – ultrasone intensiteiten mogelijk te maken, hebben de onderzoekers gebruik gemaakt van gasblaasjes (GV's), met lucht gevulde eiwitnanostructuren die kunnen worden gebruikt als contrastmiddelen voor ultrasoon geluid. Ze veronderstelden dat de GV's zouden kunnen functioneren als akoesto-mechanische transducers om de ultrasone energie te focusseren: bij blootstelling aan FUS ondergaan de GV's cavitatie, waarbij de resulterende energie de mechanofoor activeert.

“Het uitoefenen van kracht via echografie is meestal afhankelijk van zeer intense omstandigheden die de implosie van kleine opgeloste gasbelletjes veroorzaken”, legt co-eerste auteur uit. Molly McFadden in een persverklaring. “Hun ineenstorting is de bron van mechanische kracht die de mechanofoor activeert. De blaasjes hebben een verhoogde gevoeligheid voor ultrageluid. Door ze te gebruiken ontdekten we dat dezelfde mechanofooractivering kan worden bereikt onder veel zwakkere echografie.”

Rapporteren van hun bevindingen in de Proceedings van de National Academy of SciencesDe onderzoekers tonen aan dat deze aanpak op afstand de afgifte van ladingmoleculen uit mechanofoor-gefunctionaliseerde polymeren kan veroorzaken met behulp van biocompatibele FUS.

Ontwikkeling van medicijnafgifte

McFadden en collega's identificeerden eerst de veilige echografieparameters voor fysiologische toepassingen. Experimenten met 330 kHz FUS onthulden een biocompatibele bovengrens van 1.47 MPa negatieve piekdruk met een werkcyclus van 4.5% (3000 cycli per puls), resulterend in een akoestische intensiteit van 3.6 W/cm². In een weefsel-nabootsend gelfantoom leidden deze parameters tot een maximale temperatuurstijging van slechts 3.6 °C.

De onderzoekers onderzochten vervolgens of FUS mechanofoor-bevattende polymeren kon activeren met behulp van deze biocompatibele parameters. Ze bestudeerden het polymeer PMSEA dat een ketengecentreerde mechanofoor bevatte, geladen met een fluorogeen klein molecuul. Het blootstellen van een verdunde oplossing van dit polymeer aan biocompatibele FUS in de aanwezigheid van GV's resulteerde in een sterke toename van de fluorescentie, wat wijst op een succesvolle afgifte van de lading – ongeveer 15% afgifte na 10 minuten blootstelling aan FUS. Belangrijk is dat blootstelling aan FUS zonder de GV's geen fluorogene respons veroorzaakte, wat bevestigt dat GV's een essentiële rol spelen als akoestisch-mechanische transducers.

Vervolgens onderzochten de onderzoekers of het systeem geschikt was voor mechanisch getriggerde medicijnafgifte. Ze conjugeerden het chemotherapiemiddel camptothecine aan de mechanofoor, gevolgd door polymerisatie om PMSEA-CPT te creëren, en gebruikten FUS om gecontroleerde afgifte te bewerkstelligen. Na 10 minuten blootstelling aan biocompatibele FUS plus GV's kwam ongeveer 8% camptothecine vrij. Zoals gevonden voor het fluorogene molecuul, werd er geen geneesmiddelafgifte gedetecteerd in afwezigheid van GV's.

Volgens co-eerste auteur Yuxing Yaois dit de eerste keer dat is aangetoond dat FUS een specifieke chemische reactie in een biologische omgeving controleert. “Eerder werd echografie gebruikt om dingen te verstoren of te verplaatsen”, zegt Yao. "Maar nu opent het een nieuwe weg voor ons met behulp van mechanochemie."

Om het toekomstige potentieel van het platform voor gerichte chemotherapie bij patiënten te beoordelen, onderzochten de onderzoekers de cytotoxiciteit ervan in vitro op lymfoblastachtige Raji-cellen. Cellen die twee dagen waren geïncubeerd met PMSEA-CPT die eerder waren blootgesteld aan FUS en GV's, vertoonden een significante afname in levensvatbaarheid. Daarentegen werd geen significante cytotoxiciteit waargenomen in cellen die waren geïncubeerd met PMSEA-CPT en die niet waren blootgesteld aan FUS of PMSEA-CPT die waren blootgesteld aan FUS maar zonder GV's.

Door licht geactiveerde implanteerbare technologie

Door licht getriggerd implanteerbaar apparaat zorgt voor programmeerbare medicijnafgifte

“De mechanisch getriggerde afgifte van moleculaire ladingen uit polymeren in waterige media illustreert de kracht van deze aanpak voor niet-invasieve bioimaging en therapeutische toepassingen van polymeermechanochemie”, schrijven de onderzoekers. "Meer in het algemeen demonstreert deze studie een aanpak voor het bereiken van afstandsbediening van specifieke chemische reacties onder biomedisch relevante omstandigheden met de spatiotemporele precisie en weefselpenetratie die door FUS wordt geboden."

Na deze eerste tests onder gecontroleerde laboratoriumomstandigheden zijn de onderzoekers nu van plan hun platform in levende organismen te testen. “We werken eraan om deze fundamentele ontdekking te vertalen naar in vivo toepassingen voor medicijnafgifte en andere biomedische technologieën”, vertelt Robb Natuurkunde wereld.