Androgeendeprivatietherapie (ADT) is de belangrijkste behandeling voor uitgezaaide prostaatkanker, maar progressie naar castratieresistente prostaatkanker (CRPC) is bijna universeel. In de afgelopen jaren zijn krachtige androgeenreceptorremmers (AR) ontwikkeld, waaronder de AR-antagonist enzalutamide.
Hoewel deze medicijnen in de meeste gevallen succesvol zijn, kunnen ze uiteindelijk stoppen met werken, maar er is een beperkt begrip van hoe deze verandering plaatsvindt. Een nieuwe studie van de Universiteit van Michigan Rogel Cancer Center suggereert dat androgeenreceptorremmers de functie van prostaattumoren fundamenteel opnieuw kunnen bedraden en hervormen en, in bepaalde gevallen, ze zelfs agressiever kunnen maken.
Joshi Alumkal, MD, Wicha Family hoogleraar oncologie en hoogleraar interne geneeskunde, wiens team dit onderzoek leidde in samenwerking met het Zheng Xia-laboratorium van het Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, zei: "De grootste onvervulde behoefte in de kliniek op dit moment is het begrijpen van de tijdelijke oplossingen in een tumor die resistent wordt tegen androgeenreceptorgerichte medicijnen, zodat we kunnen bepalen hoe we de patiënt bij wie de tumor begint te groeien, het beste kunnen behandelen."
“Zodra enzalutamide stopt met werken, zijn er beperkte mogelijkheden. We weten niet hoe of waarom de meeste tumoren resistent worden.”
Wetenschappers wilden begrijpen wat er in deze tumoren aanwezig was om mee te beginnen, en wat er gebeurde nadat tumoren begonnen te groeien bij behandeling met enzalutamide. Patiënten werden opgenomen in een langetermijnonderzoek om metastatische biopsieën te verzamelen voor en nadat de tumor therapieresistentie ontwikkelde. Wetenschappers verkregen herhaalde monsters van 21 patiënten, waardoor ze de mechanismen konden begrijpen die in de tumor van elke patiënt spelen.
Alumkal zegt, “Dit is de grootste verzameling gematchte uitgezaaide biopsieën voor en na enzalutamide. Om resistentie tegen medicijnen te begrijpen, verzamelen onderzoekers vaak monsters van sommige patiënten vóór de behandeling en van een andere groep waarvan de tumoren therapieresistent zijn. Die benadering is echter veel minder nauwkeurig omdat er andere significante verschillen tussen die patiënten kunnen zijn. Je kunt niet vaststellen of de verschillen iets te maken hebben met blootstelling aan drugs of meer te maken hebben met de tumoren die gewoon anders zijn, om mee te beginnen."
De sequentiële bemonsteringsmethode biedt een duidelijker beeld van hoe enzalutamide-resistentie zou kunnen ontstaan.
Na vergelijking van het basislijnmonster met het progressiemonster van dezelfde patiënt, vonden wetenschappers geen significante genexpressieveranderingen in de meeste tumoren.
Alumkal zegt, “Dat het genexpressieprogramma van een tumor voor de behandeling er bij de progressie op enzalutamide erg op leek, is vrij opmerkelijk. Het geeft aan hoe goed de meeste tumoren zich konden aanpassen en de androgeenreceptormotor aan konden houden ondanks de behandeling met enzalutamide."
Maar dat was niet de enige verrassing.
In drie van de 21 gevallen zagen Alumkal en zijn team een diepgaande verschuiving in de bedrading of het genexpressieprogramma van de tumoren.
Alumkal zei, “We wisten dat tumoren soms brandstofonafhankelijk worden en niet langer afhankelijk zijn van de androgeenreceptor. Deze tumoren zetten in plaats daarvan een genexpressieprogramma aan dat vaker voorkomt in zenuwcellen dan in prostaatcellen, en verschuiven naar een agressieve vorm die neuro-endocriene prostaatkanker wordt genoemd."
“In 15 procent van de gevallen werden de tumoren ook om een andere reden brandstofonafhankelijk. Deze tumoren waren uniek bedraad en waren het meest consistent met een subtype van prostaatkanker dat dubbel-negatieve prostaatkanker wordt genoemd, wat betekent dat de tumoren niet langer de androgeenreceptor als motor hadden. Maar ze werden ook geen neuro-endocriene prostaatkanker.”
“Aanvankelijk zijn bijna alle prostaattumoren gasslurpers: erg afhankelijk van brandstof en aangedreven door de androgeenreceptor als motor. Wanneer ze worden behandeld met hormonale behandelingen, blijven de meeste tumoren afhankelijk van brandstof, maar worden ze zuiniger en kunnen ze verder met minder benzine.”
"Ons werk toonde aan dat de meerderheid van de tumoren - zelfs na ontvangst van enzalutamide - erg afhankelijk blijft van brandstof, wat suggereert dat het blijven richten op de androgeenreceptor een enorm verschil zou kunnen maken in deze tumoren."
Alumkal ontdekte dat drie tumoren werden omgezet in dubbel-negatieve prostaatkanker, vergelijkbaar met een elektrisch voertuig. De benzinemotor werd vervangen door een compleet andere reeks machines waarmee tumoren konden groeien en overleven. "De DNA-mutaties die werden gevonden in de baseline- en progressiebiopten van deze convertertumoren waren hetzelfde, wat sterk suggereert dat enzalutamide de motor van de oorspronkelijke brandstofafhankelijke tumor volledig opnieuw heeft bedraad om brandstofonafhankelijk te worden bij ziekteprogressie. Het is een dramatische verschuiving om je hoofd eromheen te wikkelen.”
Het team van Alumkal ontdekte bepaalde genen die sterk tot expressie kwamen in de basistumoren die zich uiteindelijk ontwikkelden tot dubbel-negatieve prostaatkanker, ondanks het feit dat de basistumoren er onder de microscoop hetzelfde uitzagen. Deze bevinding impliceert dat sommige tumoren bestaan in een hybride toestand, aanvankelijk afhankelijk van brandstof, maar vatbaar voor ontwikkeling tot dubbel-negatieve prostaatkankers na behandeling met enzalutamide.
Alumkal zegt, "resultaten van de sequentiële bemonsteringsmethode suggereren dat enzalutamide ervoor zorgt dat tumoren zich aanpassen, in sommige gevallen dramatisch."
Alumkal merkt op dat: “De gensignatuur die hij identificeerde is voorlopig, en het team heeft meer werk te doen. Toch is het feit dat de DNA ziet er hetzelfde uit in de converters, geeft sterk aan dat enzalutamide tumoren herprogrammeert. We hebben meer werk te doen, maar het kan mogelijk zijn om vooraf patiënten te identificeren die het grootste risico lopen dat hun tumor brandstofonafhankelijk wordt na behandeling met medicijnen zoals enzalutamide.”
Journal Reference:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Transcriptionele profilering van gematchte biopsieën van patiënten verduidelijkt moleculaire determinanten van enzalutamide-geïnduceerde afstammingsplasticiteit. Nat Commun 13 (5345). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
