Neurowetenschappers, die geïnteresseerd zijn in hoe hersenen werken, richten zich van nature op neuronen, de cellen die via elektrische impulsen zintuiglijke en gedachte-elementen aan elkaar kunnen overbrengen. Maar evenzeer het bestuderen waard is een stof die tussen hen in zit - een stroperige laag aan de buitenkant van deze neuronen. Ongeveer gelijk aan het kraakbeen in onze neus en gewrichten, het spul klampt zich vast als een visnet aan sommige van onze neuronen, wat de naam perineuronale netten (PNN's) inspireert. Ze zijn samengesteld uit lange ketens van suikermoleculen die zijn bevestigd aan een eiwitsteiger, en ze houden neuronen op hun plaats, waardoor ze niet kunnen ontkiemen en nieuwe verbindingen kunnen maken.
Gezien dit vermogen biedt deze weinig bekende neurale coating antwoorden op enkele van de meest raadselachtige vragen over de hersenen: waarom nemen jonge hersenen zo gemakkelijk nieuwe informatie op? Waarom zijn de angstige herinneringen die gepaard gaan met posttraumatische stressstoornis (PTSS) zo moeilijk te vergeten? Waarom is het zo moeilijk om te stoppen met drinken nadat je afhankelijk bent geworden van alcohol? En volgens nieuw onderzoek van de neurowetenschapper Arkady Khoutorsky en zijn collega's aan de McGill University weten we nu dat PNN's ook verklaren waarom pijn zo lang na een zenuwbeschadiging kan ontstaan en aanhouden.
Neurale plasticiteit is het vermogen van neurale netwerken om te veranderen als reactie op ervaringen in het leven of om zichzelf te herstellen na hersenletsel. Dergelijke kansen voor moeiteloze verandering staan bekend als kritieke perioden wanneer ze zich vroeg in het leven voordoen. Bedenk hoe gemakkelijk baby's taal oppikken, maar hoe moeilijk het is om als volwassene een vreemde taal te leren. In zekere zin is dit wat we zouden willen: nadat de ingewikkelde neurale netwerken zijn gevormd waarmee we onze moedertaal kunnen begrijpen, is het belangrijk dat ze worden vergrendeld, zodat de netwerken de rest van ons leven relatief ongestoord blijven.
Dit betekent dat neurale netwerken na een kritieke periode resistent worden tegen verandering, en PNN's zijn een belangrijke reden waarom. Ze vormen zich over neuronen en vergrendelen de bedrading van het neurale netwerk aan het einde van de kritieke periode. Dit gebeurt meestal tussen de leeftijd van 2 en 8 jaar, maar PNN's vormen zich ook op neuronen op volwassen leeftijd in verband met gedrag dat moeilijk te doorbreken is, of bij de vorming van langetermijnherinneringen. Als we de sluiting van kritieke perioden zouden kunnen uitstellen, of ze op een of andere manier later in het leven zouden kunnen heropenen, zou dit de jeugdige neurale plasticiteit herstellen, het herstel van blessures bevorderen en moeilijke neurologische aandoeningen die resistent zijn tegen verandering ongedaan maken.
Recent onderzoek toont aan dat dit inderdaad kan, simpelweg door PNN's te manipuleren. Als u bijvoorbeeld een dier in volledige duisternis houdt, wordt de ontwikkeling van PNN's op zichtneuronen vertraagd, waardoor de kritieke periode voor neurale plasticiteit om zichtproblemen veel langer te corrigeren, open blijft. Chemische agentia en genetische manipulatie kunnen ook PNN's afbreken en kritieke perioden heropenen, en onderzoekers hebben dit gedaan om muizen herinneringen te laten vergeten die hen PTSD veroorzaakten (in hun geval herinneringen aan een elektrische schok die werd toegediend direct nadat ze een toon hadden gehoord).
Het is ook mogelijk om de groei van PNN's te stimuleren. Dit gebeurt wanneer iemand te veel alcohol drinkt, wat resulteert in de vorming van deze netten op neuronen die betrokken zijn bij verslaving. Aangenomen wordt dat de coating neuronen beschermt tegen de chemische toxiciteit van de alcohol, maar het vergrendelt ook het denkproces dat een overweldigende drang om te drinken veroorzaakt.
Hoewel neurowetenschappers de afgelopen decennia over deze aspecten van PNN's hebben geleerd, was de invloed van PNN's op chronische pijn een onverwachte recente ontdekking. Dit werk, dat de invloed van de netten verder uitbreidt dan kritieke perioden, verbetert niet alleen ons begrip van de fundamentele wetenschap van pijn, maar geeft ons ook een beter beeld van PNN's zelf.
Chronische pijn, die lang na een blessure aanhoudt, weerspiegelt een verandering in neuronale circuits die moeilijk te overwinnen kan zijn. Als iets pijn doet, raakt ons hele lichaam erbij betrokken. Gespecialiseerde pijnneuronen door het hele lichaam zenden neurale impulsen naar het ruggenmerg, waar ze worden doorgegeven aan de hersenen. Dit betekent dat het ruggenmerg een belangrijke rol speelt in ons pijngevoel; inderdaad, artsen beheersen de pijn van de bevalling vaak door een ruggenprik toe te dienen, waarbij anesthetica worden geïnjecteerd in de ruimte rond het lumbale ruggenmerg, waardoor neurale impulsen de hersenen niet kunnen bereiken.
Stel je nu voor dat in plaats van de neurale transmissie op dit punt te onderdrukken, een zenuwbeschadiging die neuronen overgevoelig zou maken. Zelfs een zachte aanraking in het getroffen gebied zou een spervuur van neuronale impulsen veroorzaken die door het ruggenmerg gaan en zich registreren als intense pijn. Eerder onderzoek identificeerde verschillende mechanismen die dergelijke overgevoeligheid kunnen veroorzaken, maar niemand verwachtte dat PNN's erbij betrokken zouden zijn.
Een paar jaar geleden zag Khoutorsky echter een artikel dat meldde dat PNN's bepaalde kleine neuronen bedekten in een hersengebied waar pijninformatie wordt verzonden. Deze "remmende interneuronen" vormen synapsen op de pijnneuronen en onderdrukken hun vermogen om pijnsignalen over te brengen. Khoutorsky vroeg zich af of PNN's misschien iets soortgelijks doen op het kritieke pijnrelaispunt in het ruggenmerg, en hij vroeg zijn afgestudeerde student Shannon Tansley om ernaar te kijken. "Op dat moment was er niets bekend", zei Khoutorsky.
Tansley ontdekte inderdaad dat PNN's bepaalde neuronen in het ruggenmerg omhulden, waar het pijnsignalen doorgeeft aan de hersenen. De neuronen hebben lange axonen (de "staart" die signalen naar de volgende cel in de rij stuurt) die via het ruggenmerg naar de hersenen wijzen. Ze hebben ook een reeks remmende interneuronen die via kleine gaatjes in het PNN aan hen zijn bevestigd, en de remmende neuronen kunnen het vuren van de lange uitstekende neuronen onderdrukken, waardoor het signaal dat de hersenen bereikt kleiner wordt en het gevoel van pijn wordt afgezwakt. Tansley ontdekte tot haar verbazing dat alleen deze remmende neuronen in het relaispunt van het ruggenmerg bedekt waren met PNN's.
Deze bevinding inspireerde het team van Khoutorsky om experimenten uit te voeren op laboratoriummuizen om te bepalen of deze netten op de een of andere manier betrokken waren bij chronische pijn na een perifere zenuwbeschadiging. Ze sneden takken van de achterpootzenuw van een muis, bekend als de ischias, terwijl deze onder algehele anesthesie was. Dit bootst ischiasverwondingen na bij mensen, waarvan bekend is dat ze aanhoudende pijn veroorzaken. Dagen later mat het team van Khoutorsky de pijngrens van de muis met onschadelijke tests, zoals timing hoe snel hij terugdeinsde van een verwarmd oppervlak. Zoals verwacht, zag het team dat de muis een sterk verhoogde pijngevoeligheid vertoonde - maar ze merkten ook dat de PNN's rond de uitstekende neuronen waren opgelost. Net zoals de veranderingen van de hersenen tijdens kritieke perioden PNN's beïnvloeden, hadden de abrupte veranderingen na zenuwbeschadiging bij de muis de PNN's in het pijncircuit van het ruggenmerg gewijzigd.
Het team ontdekte vervolgens wat de vernietiging van de netten veroorzaakte: microglia, de hersenen en ruggenmergcellen die reparaties initiëren na ziekte en letsel. Om het verband tussen microglia en pijn te testen, wendde het team zich tot muizen zonder microglia (mogelijk gemaakt met genetische manipulatie) en voerde dezelfde operatie uit. Bij deze muizen bleven de PNN's intact na de heupzenuwoperatie en opmerkelijk genoeg werden de muizen niet overgevoelig voor pijnlijke stimuli. Om de verbinding te bevestigen, gebruikte het team verschillende middelen om de netten op te lossen, waardoor de gevoeligheid van de muizen voor pijn toenam.
Dit bewees dat de PNN's de pijngevoeligheid direct onderdrukten. Door synaptische transmissie met elektroden te meten, ontdekte het team van Khoutorsky zelfs hoe het werkt. Het afbreken van de PNN's veroorzaakte een kettingreactie die resulteerde in verhoogde signalering van de projecterende neuronen die pijnsignalen naar de hersenen sturen: toen de microglia die reageerden op de zenuwbeschadiging de PNN's oplosten, verzwakte dit de invloed van de remmende neuronen die normaal het vuren van de hersenprojectie-neuronen. Het verliezen van hun remmende remmen betekende op hol geslagen neuraal vuren en intense pijn.
Microglia geven veel stoffen af die ervoor zorgen dat pijnneuronen overgevoelig worden na zenuwbeschadiging, maar hun onverwachte actie op PNN's heeft een groot voordeel: specificiteit. "Meestal sluiten perineuronale netten de plasticiteit af en beschermen ze ook cellen," zei Khoutorsky. "Dus waarom zijn deze netten alleen rond deze pijnrelais-neuronen, en niet rond andere celtypen [in de buurt]?" Hij vermoedt dat dit komt omdat dit pijnrelaispunt in het ruggenmerg zo belangrijk is dat deze neuronen en hun verbindingen extra bescherming nodig hebben, zodat hun controle over pijnoverdracht sterk en betrouwbaar is. Alleen iets zo dramatisch als een neuraal letsel kan die stabiliteit verstoren.
"Het mooie van dit mechanisme is dat het selectief is voor specifieke celtypes," zei Khoutorsky. De stoffen die microglia vrijgeven om het neurale vuren te vergroten en pijn te veroorzaken na neuraal letsel, beïnvloeden alle soorten cellen in de buurt, maar de PNN's omsluiten alleen deze neuronen precies op het kritieke relaispunt in het ruggenmerg.
Er wordt onderzoek gedaan om dit nieuwe mechanisme van chronische pijn beter te begrijpen. Als onderzoekers methoden kunnen ontwikkelen om PNN's op deze neuronen na verwonding weer op te bouwen, zou dit een nieuwe behandeling voor chronische pijn kunnen bieden - een dringende behoefte, aangezien opiaten, de huidige oplossing, na verloop van tijd hun kracht verliezen en verslavend kunnen worden of resulteren in een dodelijke afloop. overdosis.
Wat er in neuronen gebeurt, is fascinerend en belangrijk om te begrijpen, maar neurale netwerken worden gevormd door individuele neuronen die met elkaar verbonden zijn, en hier is het verwaarloosde kraakbeencement in de ruimte ertussen van vitaal belang.
