Wetenschappers in Duitsland en de VS hebben de meest topologisch complexe knoop voorspeld die ooit in een eiwit is gevonden met behulp van AlphaFold, het kunstmatige intelligentiesysteem (AI) dat is ontwikkeld door Google's DeepMind. Hun volledige analyse van de door AlphaFold geproduceerde gegevens onthulde ook de eerste samengestelde knopen in eiwitten: topologische structuren met twee afzonderlijke knopen op hetzelfde touw. Als de ontdekte eiwitknopen experimenteel kunnen worden nagebootst, zal dit dienen om de nauwkeurigheid van voorspellingen van AlphaFold te verifiëren.
Eiwitten kunnen vouwen om complexe topologische structuren te vormen. De meest intrigerende hiervan zijn eiwitknopen - vormen die niet zouden ontwarren als het eiwit aan beide uiteinden zou worden getrokken. Peter Virnau, een theoretisch fysicus aan de Johannes Gutenberg University Mainz, vertelt: Natuurkunde wereld dat er momenteel ongeveer 20 tot 30 bekende geknoopte eiwitten zijn. Deze structuren, legt Virnau uit, roepen interessante vragen op over hoe ze vouwen en waarom ze bestaan.
De vorm van een eiwit kan nauw verband houden met zijn functie, maar hoewel er een paar theorieën zijn over de functionaliteit en het doel van eiwitknopen, is er weinig hard bewijs om deze te ondersteunen. Virnau zegt dat ze misschien kunnen helpen om de eiwitten stabiel te houden, bijvoorbeeld door bijzonder resistent te zijn tegen thermische schommelingen, maar dat zijn open vragen. Hoewel eiwitknopen zeldzaam zijn, lijken ze ook in hoge mate bewaard te zijn door evolutie.
"Als een geknoopt eiwit bijvoorbeeld in gist voorkomt, is de kans groot dat het ook bij mensen in het overeenkomstige eiwit zit", legt Virnau uit. "Dit zijn dus structuren die al honderden miljoenen jaren bestaan."
Een al lang bestaand probleem in het onderzoek naar eiwitknopen is het vinden en identificeren van eiwitknopen. Hoewel complexe eiwitstructuren experimenteel zijn bepaald in het laboratorium, kan dit uitdagend en tijdrovend zijn. Onlangs heeft DeepMind een AI-systeem ontwikkeld dat bekend staat als: AlphaFold waarvan het beweert dat het eiwitstructuren met ongelooflijke snelheid en precisie kan voorspellen. Het deep-learning systeem werkt op een grote database van bekende eiwitten en hun aminozuursequenties. Het gebruikt die sequenties en informatie over de primaire structuur van aminozuren om de driedimensionale structuren van de eiwitten te voorspellen. De training is gebaseerd op evolutionaire, fysieke en geometrische beperkingen van eiwitstructuren.
AlphaFold heeft enkele honderdduizenden eiwitstructuren voorspeld, waarvan de meeste nog niet in kaart zijn gebracht. In dit laatste werk, gepubliceerd in Eiwitwetenschap, Virnau en zijn collega's zochten in de databank van AlphaFold naar voorheen onbekende complexe eiwitknopen. Ze ontdekten negen nieuwe knopen. Dit was inclusief de eerste 71-knoop - een knoop met zeven kruispunten die de meest topologisch complexe knoop is die ooit in een eiwit is gevonden.
De onderzoekers vonden ook verschillende zes kruisende samengestelde knopen. Deze bevatten elk twee klaverbladknopen, dit zijn knopen met drie kruisingen. Ze ontdekten ook twee voorheen onbekende knopen met vijf essentiële kruisingen, een 51-knoop en een 52-knoop.
Het team werkt nu samen met biochemicus Todd Yeates, aan de Universiteit van Californië in Los Angeles, om de door AlphaFold geïdentificeerde eiwitten experimenteel te maken om te bevestigen dat ze de voorspelde topologische structuren vormen. "Ik heb er alle vertrouwen in dat we deze structuren experimenteel kunnen bevestigen", zegt Virnau.
Quantumbenadering onthult snellere eiwitvouwing
Als deze topologisch uitdagende structuren experimenteel kunnen worden gecreëerd, zou dit aantonen dat AlphaFold werkt zoals verwacht en vertrouwen geven in de voorspellingen van minder complexe eiwitvormen. "De eiwitknopen zijn hier misschien maar een klein aspect van, maar het kan desalniettemin dienen als een validatie van deze tools in het algemeen", legt Virnau uit.
In de toekomst is het misschien mogelijk om deze AI-tools te gebruiken voor eiwittechnologie. Eiwitten zouden kunnen worden ontworpen met knopen en andere complexe structuren die hen functionaliteit bieden voor specifieke taken, hoewel dit op zijn minst een paar jaar duurt.
