Genexpressie is strak gereguleerd, waarbij veel genen celspecifieke silencing vertonen wanneer hun eiwitproduct de normale cellulaire functie verstoort. Niet-coderende elementen beheersen grotendeels deze uitschakeling en hun verstoring kan ziekten bij de mens veroorzaken.
Een regio van het genoom die weinig aandacht heeft gekregen in de medische genetica, is de bron geworden van een zeldzame ziekte. Een groep bij de Universiteit van Exeter heeft genetische veranderingen ontdekt in een gebied dat de functie van het genoom reguleert door genen aan of uit te zetten. Als gevolg hiervan hebben ze een sleutel gevonden die kan helpen bij het identificeren van andere oorzaken van ongebruikelijke ziekten.
Dit onderzoek is een zeer ongebruikelijk voorbeeld van een ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties buiten het exoom, het gebied van het genoom dat codeert voor genen. Een gen genaamd HK1 dat normaal gesproken geen rol speelt in het relevante lichaamsweefsel, in dit geval de alvleesklier, is voor het eerst gevonden dat wordt beïnvloed door veranderingen.
Wetenschappers zoeken naar een genetische oorzaak van Aangeboren hyperinsulinisme een ingewikkelder pad gekozen. In tegenstelling tot diabetes leidt deze aandoening ertoe dat de alvleesklier van baby's overmatige insuline afscheidt. Baby's kunnen heel groot worden geboren en problemen met een lage bloedsuikerspiegel ervaren. Als de ziekte niet goed wordt behandeld, kunnen de hersenen geen essentiële voedingsstoffen meer hebben, wat kan leiden tot leerstoornissen of zelfs de dood.
Het team onder leiding van Dr. Sarah Flanagan van de Universiteit van Exeter heeft antwoorden gegeven en een nieuwe manier ontsloten om de oorzaken van veel ongrijpbare zeldzame ziekten te onderzoeken.
Dr. Flanagan legde uit: “We hebben moeite gehad om vast te stellen wat er aan de hand is bij deze 50 procent van de baby's zonder bekende genetische oorzaak van aangeboren hyperinsulinisme. We zijn al jaren op zoek naar defecten in genen, maar het bleef frustrerend ongrijpbaar.”
Wetenschappers gebruikten geavanceerde technologie om de genomen van 17 personen met aangeboren hyperinsulinisme te sequensen. Ze ontdekten dat de genetische varianten die de ziekte veroorzaakten niet in een eiwit voorkwamen, maar in een 'regulerende schakelaar', die belangrijk is voor het in- en uitschakelen van een eiwit in de pancreas.
Bij patiënten met congenitaal hyperinsulinisme was HK1 van de alvleesklier ingeschakeld vanwege genetische variaties. Normaal gesproken schakelt de alvleesklier het gen uit dat ervoor zorgt dat insuline wordt gegenereerd, zelfs wanneer bloedsuikerspiegel zijn laag. De wetenschappers ontdekten echter dat het actief was, wat betekende dat het probeerde de bloedsuikerspiegel naar een riskant niveau te verlagen. Dit idee werd ondersteund door het onderzoeken van een speciale verzameling pancreasweefsel.
Dokter Flanagan zei, “Het is ongelooflijk belangrijk om antwoorden te kunnen geven aan ouders die wanhopig op zoek zijn naar de oorzaak van de toestand van hun kind. Nu de HK1-varianten zijn ontdekt, zou routinematige genoomsequencing bij zieke kinderen de perfecte methode zijn om ze bij klinische diagnose te detecteren, waardoor betere resultaten mogelijk zijn. Deze bevindingen maken ook de weg vrij voor een verbeterde behandeling van deze aandoening met de ontwikkeling van medicijnen die HK1 remmen, en dus insulineproductie, een reële mogelijkheid.”
“Nog spannender is het potentieel van deze aanpak om oorzaken van andere genetische aandoeningen te ontrafelen. We weten nu dat we het hele genoom moeten doorzoeken om genetische veranderingen te vinden die van invloed kunnen zijn op veranderingen in de regelgeving. We moeten ons concentreren op de eiwitten die zijn uitgeschakeld in het ziekterelevante orgaanweefsel en bestuderen hoe en waarom ze worden uitgeschakeld. Die benadering zou de genetica snel vooruit kunnen helpen en antwoorden en betere behandelingen kunnen bieden."
Journal Reference:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Niet-coderende varianten die een weefselspecifiek regulerend element in HK1 verstoren, veroorzaken aangeboren hyperinsulinisme. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
