Ziekterisico kwantificeren met behulp van genomica: het nieuwe paradigma

Peter Donnelly is hoogleraar statistische wetenschappen aan de Universiteit van Oxford en CEO van Genomics-PLC, die grootschalige menselijke genetische gegevens gebruikt om de gezondheidszorg en het ontdekken van geneesmiddelen te informeren. In dit interview heeft hij Lauren Richardson, en a16z algemene partner Vineeta Agarwala bespreek het concept van polygene risicoscores met en hoe dit ons in staat stelt te kwantificeren hoeveel uw persoonlijke genetische configuratie, als geheel, uw risico op ziekte beïnvloedt.

Ze onderzoeken hoe ons verdiepend begrip van de genetische componenten van veelvoorkomende ziekten, zoals diabetes, hartaandoeningen en kanker, helpt een verschuiving van 'ziekenzorg' tot risicomanagement en preventieve geneeskunde. Maar eerst begint het gesprek met een uitleg over hoe het denken van genetici over de basis van ziekte is verschoven door technologische vooruitgang die genoomsequencing goedkoper en sneller maakt.

Opmerking: dit interview is oorspronkelijk gepubliceerd als een aflevering van Bio eet wereld. Het transcript is licht bewerkt voor de duidelijkheid. Je kunt de volledige aflevering beluisteren hier.

---

PETER DONNELLY: Dus we weten al heel lang dat genetica betrokken is bij de vatbaarheid voor menselijke ziekten. En wat dat betreft is er een spectrum aan ziekten. Aan de ene kant van het spectrum zijn er enkele ziekten waarbij genetica het hele verhaal is. Als je in sommige gevallen een of twee gemuteerde of incorrecte versies van een gen erft, word je zeker ziek. cystic fibrosis is een voorbeeld, de ziekte van Huntington is een voorbeeld. Het zijn meestal ernstige ziekten, maar afzonderlijk zijn ze zeer zeldzaam. 

Aan de andere kant van het spectrum bevinden zich alle veelvoorkomende chronische ziekten, alle veelvoorkomende kankers waar er andere risicofactoren zijn die vaak te maken hebben met onze levensstijl of onze omgeving. Voor die ziekten is er de afgelopen 20 jaar een explosie geweest in onze kennis en ons begrip van hoe genetica daarbij speelt. We hebben geleerd dat vele, vele delen van ons genoom een ​​rol spelen in het risico voor die ziekten, maar op kleine manieren. Het is niet zo dat er een enkel gen is voor hartziekte of een enkel gen voor suikerziekte. In plaats daarvan beïnvloeden duizenden, of tienduizenden, of misschien zelfs honderdduizenden posities in ons genoom het risico op een bepaalde ziekte. 

VIEETA AGARWALA: Een beeld dat ik graag gebruik om dit concept uit te leggen, is een personage uit een videogame dat door het genoom marcheert, en hij heeft een kussensloop bij zich. En elke keer dat hij een variant-site tegenkomt waar je, laten we zeggen een A of een T, zou kunnen hebben, soms zal de A een risicofactor zijn. En dus hij pakt een steen en legt die in zijn kussensloop en marcheert dan verder langs het hele genoom. Elke keer dat je een risicoplek tegenkomt, pak je een [steen] op en marcheer je zo door het hele genoom. 

Aan het einde zit de kussensloop van elke patiënt, zo u wilt, vol met een andere last van genetische risicostenen. Maar als je over de hele bevolking kijkt, delen we allemaal veel van dezelfde stenen in onze risicozak. En dus hebben we veel gedeelde overlap in onze risicofactoren en routes waardoor we tot een bepaalde ziekte-uitkomst zoals diabetes komen, maar we hebben allemaal verschillende hoeveelheden en verschillende mixen en mengsels van dat risicoprofiel.

Achteraf gezien is het heel moeilijk om zo'n veel voorkomende ziekte met een zeer grote verzameling zeldzame mutaties te verklaren.

PETER: Het is een heel nuttig beeld, denk ik, Vineeta. De twee dingen die ik eraan zou willen toevoegen, zijn dat we waarschijnlijk aan zandkorrels of kiezelstenen denken, omdat het er zoveel zijn.

VINETA: Ja. Omdat er miljoenen zijn.

PETER: En het andere om te zeggen is dat het kleine videogamekarakter soms een variant zou krijgen die eigenlijk... verminderd risico, dus ze zouden een kiezelsteen weghalen. Dus sommigen van ons zullen meer last hebben van die specifieke ziekte omdat we eerder meer van deze varianten hebben die een kleine toename in effect hebben dan degenen die afnemen, en sommigen van ons zullen een lage last hebben voor die ziekte omdat we Er zijn er meer die het risico verminderen, dus [we mogen] de kiezelstenen uit de zak halen.

VinEETA: Maar in wezen voor degenen onder ons die uiteindelijk diabetes krijgen, zijn de meeste van onze risicofactoren waarschijnlijk te vinden in de zakken van andere mensen. En dat is waarom als Peter en ik allebei diabetes hebben, we waarschijnlijk nog steeds op dezelfde medicijnen zullen reageren, wat vanuit klinisch perspectief geweldig is.

LAUREN RICHARDSON: Ik begrijp het. Het is dus de gemeenschappelijkheid van deze varianten en de gedeelde manier waarop we ze verzamelen die ertoe leiden dat we een ziekte via een bepaalde route kunnen behandelen en dat die effectief is.

Men kijkt wat weemoedig terug op die tijd want er zijn nu bijna 100,000 varianten op verschillende plaatsen in ons genoom die individueel geassocieerd zijn met risico.

PETER: Dat is een heel goed punt. Alle varianten die bijdragen aan risico's, ze komen allemaal afzonderlijk veel voor. Weet je, we praten over een A of een T op een bepaalde positie in het genoom, en misschien heeft 30% [van de mensen] de A en 70% de T. Dus ze zijn beide wijdverbreid in de populatie. Het is niet zoals aan de andere kant van het spectrum waar er zeer zeldzame varianten zijn die een enorme impact hebben op een individu. Dit zijn veelvoorkomende varianten die een kleine impact hebben.

Verder gaan dan één variant, één ziekte

VinEETA: Ik denk dat het de moeite waard is om op te merken dat deze hele hypothese dat het eigenlijk veelvoorkomende varianten zijn die het grootste deel van de veelvoorkomende ziekte verklaren nu duidelijk klinkt maar was zelfs een paar decennia geleden behoorlijk controversieel. Mensen waren ervan overtuigd dat alleen zeldzame ziektemutaties grote genoeg effecten konden hebben om ziekte te veroorzaken. De gedachte was dat mutaties die ziekte veroorzaken evolutionair geselecteerd moesten worden en daarom zeldzaam zouden zijn in de populatie. Dus als we kijken naar een ziekte zoals diabetes of hartziekte, weet je, god, we kunnen maar beter een grote verzameling zeldzame mutaties vinden die individueel ziekte veroorzaken bij verschillende mensen.

Achteraf gezien is het heel moeilijk om zo'n veel voorkomende ziekte met een zeer grote verzameling zeldzame mutaties te verklaren. In plaats daarvan hebben we nu via een aantal grote statistische onderzoeken geleerd dat er zoveel sites van het genoom bij betrokken zijn, maar het was een echt zinvolle stap voorwaarts die gebaseerd was op gegevens.

PETER: Ja. Al 15 of 20 jaar proberen mensen de genetische varianten te identificeren die geassocieerd zijn met het risico op veel voorkomende ziekten. En [we hebben er niet veel gevonden], afgezien van bepaalde genen die betrokken zijn bij de immuunfunctie of misschien een handvol voorbeelden van individuele genetische varianten die het risico op veel voorkomende ziekten beïnvloedden. 

Toen konden we onderzoeken van een ander type en op een andere schaal, zogenaamde genoombrede associatiestudies. [Dit is waar] je kijkt naar een groot aantal mensen die de ziekte hebben en een groot aantal mensen die dat niet hebben, en je meet ze op pakweg een half miljoen posities in hun genoom. Je zoekt gewoon naar plaatsen tussen die half miljoen die in frequentie verschillen tussen de zieke mensen en de gezonde mensen, want als een van die varianten meer kans heeft om iemand ziek te maken - om bijvoorbeeld hartaandoeningen te ontwikkelen in ons voorbeeld - dan is het' komt vaker voor bij mensen met een hartaandoening.

We weten al lang dat genetica een deel van het risico is. We hebben nu een manier om het te kwantificeren, en we kunnen de impact meten.

Zo'n 15 jaar geleden konden we die dus voor het eerst op grote schaal doen. Het was een buitengewone tijd in het veld, want na vele jaren geprobeerd te hebben en bijna nergens te komen, vonden we plotseling ongeveer 15 of 20 varianten voor 7 veel voorkomende ziekten. Men kijkt wat weemoedig terug op die tijd want er zijn nu bijna 100,000 varianten op verschillende plaatsen in ons genoom die individueel geassocieerd zijn met risico. Maar in het begin, toen we nergens waren, konden we deze plotseling vinden, en zoals Vineeta zei, het zijn veel voorkomende varianten.

VIEETA: Nu weten we uit die onderzoeken hoe groot de kiezelsteen op elke positie is, omdat die onderzoeken ons vertellen wat het effect is van het hebben van een bepaalde mutatie op het risico op een bepaalde ziekte. Dus nu hebben we deze honderdduizenden sites geannoteerd met exact het gewicht van de steen die je zou oppakken als je de genoommars zou doen waar we het over hadden.

LAUREN: Ja. Het is gewoon een andere manier van denken over varianten in plaats van te denken: "Dit is de enige variant die ziekte veroorzaakt." Het draagt ​​bij aan onze cumulatieve kennis van hoe, weet je, een groot aantal varianten allemaal bijdragen aan ons ziekterisico. 

De vorm van moderne klinische genetica

LAUREN: Nu we hebben gesproken over hoe ingewikkeld en moeilijk het is om menselijke genetica te ontrafelen, laten we het hebben over wat we hebben voor genetische tests in de kliniek en waar ze tegenwoordig voor worden gebruikt.

PETER: Genetisch testen gaat tegenwoordig over het einde van het spectrum waar er genetische varianten zijn die zeer grote effecten hebben. Er zijn gevallen waarin we weten dat er bepaalde genen of bepaalde varianten zijn die een grote impact hebben op het risico van een individu. Dit zijn ofwel gevallen waarin iemand al echt ziek is en we proberen uit te zoeken wat de oorzaak is, of gevallen waarin een familiegeschiedenis van ziekte suggereert dat er een van deze mutaties kan zijn die een groot effect heeft in een familie, dus we proberen en controleer het gen in een bepaald individu om een ​​beter beeld te krijgen van hun risico. 

Een voorbeeld is het testen van de genen BRCA1 of BRCA2, waarbij een bepaald type mutatie een grote impact heeft op het risico van een vrouw op borstkanker. Het risico voor een gemiddelde vrouw is iets meer dan 10% levenslang, maar met een BRCA-mutatie kan het 50%, 60% of zelfs 80% levenslang risico zijn. Er zijn dus een aantal voorbeelden waarvan we weten dat er genen zijn waar mutaties een grote impact hebben, en de meeste huidige genetische tests zijn daar rond.

VIEETA: Ik zou zeggen, dat komt zelfs tot uiting in het klinische opleidingstraject voor klinische genetica van vandaag. Zeker in de VS is training in klinische genetica in wezen een rondleiding door klinieken voor zeer zeldzame ziekten, waar het jonge kinderen met ontwikkelingsstoornissen zijn, het zijn patiënten met erfelijke zeldzame cardiomyopathieën. 

Dat is de focus, want dat is waar we vandaag comfortabel zijn met het gebruik van genetische tests in de klinische praktijk. Het komt niet voor bij veelvoorkomende ziekten, hoewel we nu begrijpen dat misschien meer dan de helft van het risico op veel voorkomende ziekten daadwerkelijk wordt geërfd, maar het past niet in de oorspronkelijke vorm van één variant, één ziekte.

Nu, in een verstandige versie van de wereld, als we wisten van deze scores, zouden we iets heel anders doen.

LAUREN: Juist. Dus waar we vandaag genetische tests voor gebruiken, is op zoek naar zeldzame mutaties die een groot effect hebben, maar dit is niet de meerderheid van hoe genetica ons risico op ziekte beïnvloedt. In plaats daarvan is het deze samensmelting van veelvoorkomende varianten die allemaal optellen om ons ziekterisico te beïnvloeden. Dus, hoe denken we er nu over om deze complexiteit van menselijke genetica te twisten en op te lossen in bruikbare informatie voor patiënten en artsen?

PETER: We weten al heel lang dat genetica deel uitmaakt van het risico ervan. We hebben nu een manier om het te kwantificeren, en we kunnen de impact meten. Dus in de analogie van iemand die met een zak meeloopt en kiezelstenen of stukjes zand opraapt, kunnen we zien waar de posities zijn die er toe doen, hoe groot de kiezelsteen is die je toevoegt of uit de zak haalt, en dat ze eindigen met een zak van een bepaald gewicht. We noemen de numerieke dingen de polygene risicoscore. Het is gewoon effectief het optellen van de effecten van deze miljoen posities in het genoom.

VIEETA: Een gewogen bedrag.

PETER: Ja. Voor een individu, voor een specifieke ziekte, kunt u de polygene risicoscore krijgen. Als we dat voor veel individuen in een populatie doen, krijgen we een reeks scores. Sommige individuen zouden aan de hoge kant zijn omdat ze toevallig meer van de varianten krijgen die hun risico verhogen, en sommige zouden aan de lage kant zijn. 

Het is pas in de afgelopen paar jaar dat we genoeg van die varianten hebben kunnen detecteren om te weten welke het zijn en de impact van deze scores in grote groepen te bekijken en te zeggen: 'Oké. Stel dat ik weet waar je bent op dat bereik van scores, hoeveel verschil maakt het voor die ziekte?” Het blijkt dat het veel uit maakt. Als je bijvoorbeeld borstkanker neemt, zet je de BRCA-genen opzij waar mutaties een grote impact hebben op een vrouw. Als je deze polygene risicoscore berekent, zou een vrouw in het midden van de verdeling een levenslang risico op borstkanker hebben van misschien 10% of 11%.

In de klinische geneeskunde stratificeren we patiënten al naar risico met behulp van verschillende instrumenten, maar we hebben geen goede manier gehad om de genetische component toe te voegen aan de scores die we al gebruiken. En nu hebben we die manier.

De vrouwen in de bovenste paar procent voor deze score, degenen die wat meer van de nutteloze varianten voor borstkanker hebben, hun levenslange risico is meer als 35%, dus ze lopen een risico dat ongeveer drie keer zo hoog is als het gemiddelde. In de andere richting hebben de vrouwen in de onderste paar procent een levenslang risico van ongeveer 3%. Er zijn dus behoorlijk grote verschillen tussen verschillende vrouwen. 

Je kunt er op een andere manier naar kijken en er in termen van leeftijd naar kijken. Een vrouw in de top paar procent heeft hetzelfde risico op borstkanker in haar vroege jaren '40 als een typische vrouw in haar vroege tot midden jaren '50. In het VK bieden we alle vrouwen screening op borstkanker door middel van mammogrammen op de leeftijd van 50 jaar.

Nu, in een verstandige versie van de wereld, als we wisten van deze scores, zouden we iets heel anders doen.

We zouden de vrouwen uitkiezen die het [50-jarige] risiconiveau hebben als ze 40 zijn en ze eerder en waarschijnlijk vaker screenen. Voor de vrouwen met een lager risico zouden we waarschijnlijk wat minder vaak screenen en later beginnen met de screening. Dat kunnen we nu voor heel veel ziekten doen. We hebben de kans om dit te proberen en te gebruiken bij mensen die momenteel gezond zijn om hun risico in de komende 10, 15 of 20 jaar te begrijpen. 

We kunnen uitzoeken hoe we daarop kunnen reageren, zoals het veranderen van de manier waarop we screenen, wat natuurlijk zou zijn voor sommige van de kankers, om ons een kans te geven om de ziekte veel eerder op te lopen als de resultaten beter zijn. Of we kunnen gerichte therapeutische interventies nemen, bijvoorbeeld statines voor hartziekten, en die gerichter op de juiste individuen richten dan we nu kunnen. Of individuen begrijpen zelf hun risico en bepalen, met de hulp van hun artsen, wat voor soort veranderingen ze moeten aanbrengen in levensstijl of dieet om hun risico op de een of twee ziekten te verminderen waarop ze een verhoogd risico lopen.

Polygene risicoscores opnemen in de gezondheidszorg

VIEETA: Peter noemde het idee van partituren. Gewoon even afstand nemen van genetica, clinici zijn dol op scores. Elke arts heeft verschillende apps op zijn telefoon die expliciet zijn gebouwd om scores te berekenen om patiënten in verschillende groepen te verdelen. We zijn gewoon niet gewend om genetische gegevens in die scores te gebruiken. 

Dus Peter noemde cardiologie. Elke huisarts en cardioloog is bekend met de Framingham-risicoscore. Dit is een score die is gebaseerd op klinische risicofactoren en voorspelt het 10-jarige risico van een patiënt om coronaire hartziekte te ontwikkelen. De score is gebaseerd op leeftijd, geslacht, cholesterolgehalte, bloeddruk, rookgeschiedenis. Op basis daarvan produceert het een ruw risico van hoe waarschijnlijk het is dat de patiënt coronaire hartziekte ontwikkelt. En op basis van bepaalde weliswaar willekeurige grenswaarden, beslissen we of we patiënten statines en aspirine geven om dat risico op coronaire hartziekte te moduleren, toch? 

Er is een veelgehoorde grap dat hoewel we verwijzen naar wat we momenteel doen als gezondheidszorg in veel delen van de wereld, zowel in het VK als de VS, het echt ziekenzorg.

Er is dus een voorbeeld van een imperfecte score die we in de praktijk al veel gebruiken om patiënten te stratificeren op basis van hun risico op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte in de toekomst. Dus passen we deze score nu toe, maar deze bevat niet alle genetische informatie die Peter bedoelt te gebruiken in een polygene risicoscore. We hebben nu net genoeg gegevens over het hele genoom om genetica in beeld te brengen, maar we houden van scores. We houden ervan om ze te berekenen, en we vertellen patiënten graag over hun scores, en we nemen graag beslissingen op basis van scores.

PETER: Dat klopt, denk ik. In de klinische geneeskunde stratificeren we patiënten al naar risico met behulp van verschillende instrumenten, maar we hebben geen goede manier gehad om de genetische component toe te voegen aan de scores die we al gebruiken. En nu hebben we die manier.

LAUREN: Weten we genoeg over de varianten? Hebben we alle varianten gekarakteriseerd, of is dit iets dat zal blijven evolueren naarmate we meer genomen blijven sequencen?

PETER: Ik ben een statisticus van opleiding, en je zult me ​​nooit zover krijgen dat ik zeg dat meer gegevens ons slechter af zullen maken. We zullen dus blijven verbeteren naarmate we meer en meer gegevens krijgen. Maar er zijn nu enkele ziekten waarvan we al genoeg weten om zinvolle risicovoorspellingen te kunnen doen. Binnen ons bedrijf, Genomics PLC, hebben we bijvoorbeeld polygene risicoscores voor meer dan 45 ziekten waarvan we denken dat u een zinvolle bijdrage kunt leveren aan het begrijpen van risico's. In veel gevallen zal genetica een deel van het risico zijn. Vineeta sprak over hart- en vaatziekten waarbij we bloeddruk en BMI al combineren met leeftijd en geslacht en rookgeschiedenis enzovoort. Die willen we dus natuurlijk combineren. 

Maar één ding dat genetica heeft, is dat omdat deze risicoscores tijdens ons leven niet veranderen, we ze bij jongere individuen kunnen gebruiken. Dus bij hartaandoeningen, bloeddruk, BMI, cholesterolwaarden, enzovoort, wachten we tot het lichaam begint te kraken en tekenen van problemen vertoont, en dan zeggen we: "Oh. Crikey, we kunnen beter hier iets doen. De statines en aspirine enzovoort.” Dit geeft ons de mogelijkheid om dat veel eerder in het leven te doen, zodat we kunnen weten wie er over 20 of zelfs 30 jaar risico loopt en erover nadenken om die interventies nog eerder te krijgen dan we anders zouden doen. Op die manier heeft het dus grote voordelen.

LAUREN: Dus je zou weten wat je risico is als je jong bent. Terwijl de andere risicofactoren, zoals je cholesterolgehalte, moeten wachten tot je de ziekte eigenlijk al manifesteert. U reageert op een aandoening die al is begonnen, in plaats van u een mechanisme voor preventieve zorg te bieden.

PETER: Precies.

VIEETA: Ik denk dat het een heel interessante tijd is dat dit online komt, net zoals consumentengerichte digitale gezondheidsproducten dat ook zijn. opstijgen, Rechtsaf? Stel je voor dat je op 18-jarige leeftijd wist dat je risico op coronaire hartziekte in het top 5 percentiel van de bevolking lag. Misschien is dat, ongeacht de afwezigheid van roken en tal van andere beslissingen die u nam, gewoon de risicolast die u kreeg. Hoe motiverend kan dat zijn om een ​​gezonde levensstijl, gezonde voeding en mogelijk farmacologische interventies aan te moedigen, zoals Peter al zei? We bouwen eindelijk, parallel aan het genetica-verhaal, ook een hele wereld van digitale gezondheid, apps, engagementplatforms en stimuleringsstructuren voor patiënten om deel te nemen aan die zorg en om te leren over hun risico en om daadwerkelijk te proberen de naald erop te bewegen.

Bijna elke paper die ik schreef, elke lezing die ik gaf, elke subsidieaanvraag, zou ik zeggen aan het begin en het einde, dit is echt interessant en het zal gevolgen hebben voor patiënten. Maar terwijl we daarover spraken, gebeurde het gewoon niet.

PETER: Ik denk dat een heel interessant perspectief is als je het bekijkt vanuit het oogpunt van het individu. Dus we hebben deze scores, of zoals je het graag ziet, je zak vol kiezels, en je hebt een andere zak voor verschillende ziekten. Als u een van deze neemt, is de kans dat een bepaald individu in de hoogste paar procent [van het risico] zit, laag. Het is letterlijk een paar procent, maar over 40 ziekten of 50 ziekten, en dat is waar we nu zijn, bevind je je in de categorie met een hoog risico voor een paar van hen. 

Dus als je erover nadenkt van het individu of hun zorgverleners, geeft het je een manier om te weten wat de twee of drie dingen zijn waar de constellatie van miljoenen genetische varianten die ze toevallig hebben geërfd, een aanzienlijk verhoogd risico voor hen maakt. Dat zal voor verschillende mensen anders zijn, en we hebben de kans om erachter te komen wat het is.

LAUREN: Dat is een enorme verschuiving.

PETER: Het is een enorme verschuiving. Er is een veelgehoorde grap dat hoewel we verwijzen naar wat we momenteel doen als gezondheidszorg in veel delen van de wereld, zowel in het VK als de VS, het echt ziekenzorg. We wachten tot mensen ziek worden, en dan proberen we het probleem op te lossen. 

Deze benaderingen stellen ons een heel nieuw paradigma in staat, dat genomische preventie. Ik denk dat het een paradigmaverschuiving zal zijn in de manier waarop we bevolkingsgezondheidsbeheer doen, omdat het ons in staat stelt deze voorspelling veel beter te doen, en dan draait het allemaal om stratificatie. Het gaat om het stratificeren van de juiste soorten behandelingen, interventies of screening naar de mensen die een bijzonder risico lopen op die aandoeningen.

VIEETA: Het is ook een paradigmaverschuiving in hoe we in het verleden hebben gedacht over genetische tests, omdat we in het verleden hebben nagedacht over testen voor elke ziekte, en het was moeilijk om zoiets te berekenen. Nou, wat ga je doen? Krijgt u een aparte test voor diabetes? Ga je een speciale test doen voor een reeks varianten die verband houden met alleen coronaire hartziekte? En zal dan het aantal varianten dat bij elk van die ziekten hoort blijven toenemen? En dus is de paradigmaverschuiving daar dat het één test is die je toegang geeft tot kennis over je genetische risico voor misschien wel honderden verschillende ziekten.

Hoe polygene risicoscores te verbeteren?

LAUREN: Dat is zo krachtig. Het lijkt een echte verschuiving in hoe we denken over preventieve zorg, hoe we denken over het leveren van zorg, hoe we denken over het behoud van gezondheid in plaats van te reageren op ziekte. Dus wat moeten we nog doen om polygene risicoscores te verbeteren?

VIEETA: Ik denk dat diversiteit in genetische gegevens een plek is waar het veld nog vooruitgang moet boeken. Veel van de beste grootste genoombrede associatiestudies die tot nu toe zijn gedaan, werden uitgevoerd in blanke populaties, en als gevolg daarvan, we weten het niet zeker of die polygene risicoscores die zijn afgeleid van die onderzoeken en die populaties de best mogelijke scores zullen zijn voor patiënten met andere etniciteiten en andere genetische achtergronden. We weten dat er veel gedeeld genetisch risico is tussen populaties, en dus verwachten we dat er informatie is die tussen populaties kan worden overgedragen. 

Maar dat is iets waar ik persoonlijk naar uitkijk. En ik weet nu dat er een aantal grote biobanken worden gebouwd Indiain Afrika en Indiain Japan, en er komen steeds meer genetische gegevens online, zodat deze polygene risicoscores nuttig kunnen zijn voor een diverse groep mensen.

PETER: Dat is een heel goed punt. In alle gevallen zijn polygene risicoscores meestal nuttig in verschillende groepen, maar ze zijn meestal het meest voorspellend in de groep waarvan de oorspronkelijke onderzoeken zijn afgeleid, en dat zijn voornamelijk mensen van Europese afkomst. Een belangrijk en belangrijk ding is om de diversiteit van de vooroudersgroepen waarin we genetische studies doen aanzienlijk uit te breiden. 

Ik denk dat een ander belangrijk onderdeel ervan is om onze methoden slimmer te maken, en daar hebben we enig succes mee gehad. Dus een van de dingen waar ik het meest trots op ben in ons bedrijf, om terug te gaan naar het voorbeeld van borstkanker, is dat onze polygene risicoscore voor borstkanker aanzienlijk krachtiger is dan de best gepubliceerde borstkankerscore. Maar met behulp van de methoden die we hebben ontwikkeld, is onze borstkankerscore voor vrouwen van Oost-Aziatische afkomst krachtiger dan de gepubliceerde score voor Europese vrouwen. Dus dat is een goed voorbeeld waarbij we gegevens en slimme methoden hebben kunnen gebruiken om de prestaties van voorouders te verbeteren, maar het is een uitdaging voor het veld.

De aantrekkingskracht op biotech

LAUREN: Peter, je bent met dit onderzoek begonnen om deze polygene risicoscores te creëren in je academische lab, maar nu heb je dit bedrijf opgericht, Genomics PLC. Ik ben benieuwd hoe je hebt besloten om die overstap van de academische wereld naar de industrie te maken.

PETER: Ik had het geluk in mijn academische rol midden in veel van de belangrijkste ontdekkingen van de laatste 10 of 15 jaar te staan ​​in ons begrip van genetische variatie en de rol ervan bij ziekten. Maar ongeveer 5 of 6 jaar geleden realiseerde ik me dat, hoewel er buitengewone vooruitgang was geboekt in onze wetenschappelijke kennis van het leren over de varianten, het weinig impact had gehad in de gezondheidszorg. Bijna elke paper die ik schreef, elke lezing die ik gaf, elke subsidieaanvraag, zou ik zeggen aan het begin en het einde, dit is echt interessant en het zal gevolgen hebben voor patiënten. Maar terwijl we daarover spraken, gebeurde het gewoon niet.

Het werd me steeds duidelijker dat dat komt omdat er veel uitdagingen waren tussen de wetenschap en het hebben van iets dat echt een verschil maakt in de gezondheidszorg. Toen we ons realiseerden dat we, samen met een aantal van mijn collega's, Genomics PLC hebben opgericht om twee dingen te doen. Een daarvan was om wetenschap absoluut op het snijvlak van de wereld te blijven doen. En de andere was het aanpakken van de zeer harde, in sommige opzichten zelfs moeilijkere uitdagingen om van de wetenschap naar de gezondheidszorg te gaan. 

Dus namen we een aantal van de beste en slimste koppen in ons vakgebied, vormden ze en organiseerden onszelf als een startup. En dan zijn we doorgegaan met het doen van uitmuntende wetenschap, maar om de producten te ontwikkelen en uit te werken hoe we de producten in de gezondheidszorg kunnen krijgen. Denk aan alle onderdelen zoals gezondheidseconomie en toeleveringsketens en klinische operaties en, je weet wel, het softwaregedeelte van het product om precies dat verschil te maken.

Als we in onze gegevens kunnen kijken en we kunnen een genetische variant vinden waarvan het effect in grote lijnen hetzelfde is als het medicijn waar je aan denkt, dan kunnen we kijken naar mensen die die genetische variant hebben en om te zien wat de effecten zijn.

LAUREN: Waarom kan je dat niet in de academische wereld? Hoe zit het met het systeem dat in de academische wereld bestaat dat u ervan weerhoudt om die overgang naar toepassing te maken?

PETER: Ik denk dat er een paar factoren zijn. Een daarvan is het stimuleringsstelsel. Ik denk dat zowel de dingen die mensen individueel belonen als de dingen die het systeem beloont, publicaties of wetenschappelijk werk zijn. Het is dus normaal om dat te doen en dan te stoppen en verder te gaan met het volgende stukje wetenschap in plaats van uit te zoeken hoe het in de praktijk kan worden gebracht. 

De andere, denk ik, gaat over vaardigheden. De uitdagingen van het daadwerkelijk produceren van software van een standaard die werkt in een productomgeving, van het doen van de gezondheidseconomie, van het hebben van de bedrijfsontwikkeling om het in een gezondheidszorgsysteem te krijgen. Dat gaat veel verder dan de vaardigheden van de meeste academici. Er zijn verschillende soorten vaardigheden nodig om die problemen op te lossen en om dat stuk aan het werk te krijgen.

LAUREN: Ik denk dat sommige mensen professor worden als de laatste stap op hun reis. Maar je zou het zelfs kunnen zien als de volgende stap: professor worden, een ontdekking doen en dan beslissen welke ontdekking, welke ontdekking je echt wilt doen en omzetten in een echt product, een andere manier is om over het academische pad na te denken. . 

Een tool voor genetische inzichten commercialiseren

LAUREN: Over uw bedrijf gesproken, ik ben benieuwd, hoe zet u zoiets als een polygene risicoscore om in een product?

PETER: Goede vraag. Zoals je je misschien kunt voorstellen, is het er een waar we veel over nadenken. Ons bedrijf is opgericht vanuit de veronderstelling dat grote hoeveelheden gegevens die genetische variatie koppelen aan resultaten bij mensen in combinatie met slimme algoritmen een echt krachtig hulpmiddel zouden zijn. Dus dat is het soort kernhulpmiddel dat we hebben. 

We exploiteren dat in twee verschillende richtingen. Een daarvan is de ontdekking van geneesmiddelen om te proberen meer te weten te komen over de biologie om betere doelwitten voor geneesmiddelen te vinden. En het andere stuk gaat over risicovoorspelling, polygene risicoscores. We zijn nu bezig met implementatiestudies. We voeren een pilot uit met de National Health Service in hart- en vaatziekten in precies de use-case die we eerder bespraken om genetica toe te voegen aan de huidige risicovoorspellingstools om te zien hoe dat werkt. In de VS werken we al met een aantal zorgstelsels. We werken samen met de Taiwan Precision Medicine-initiatief. 

Ik denk dat de volgende stap is om een ​​of twee grootschalige gezondheidsinitiatieven voor de bevolking te doen met een visie over 5 of 10 jaar dat dit soort aanpak veel routineuzer wordt. Niet alleen in het VK en de VS, maar in grote lijnen in systemen waar gezondheidszorg beschikbaar is, omdat het genetische deel ervan vrij goedkoop is per individu, vergeleken met andere gezondheidszorgkosten per individu. En het geeft u voorspellingen over vele ziekten. Dus we hebben een grote focus op het overgaan van de wetenschap naar die producten.

LAUREN: Dus nu werk je de implementatie van polygene risicoscores in hun klinische systemen uit. Maar u zei ook dat u genomics kunt gebruiken om geneesmiddelen te ontdekken.

PETER: Dat is een parallel stuk dat teruggaat op elk van deze varianten, dat een klein effect heeft op het risico voor een individu, en ons mogelijk een verhaal vertelt over een belangrijk onderdeel van de biologie voor die ziekte. Statines richten zich dus op een gen genaamd HMG-CoA-reductase. Er zijn genetische varianten die dat gen een beetje omhoog of omlaag draaien. Dus als je de variant hebt die het een beetje naar beneden haalt, is het alsof je je hele leven een zwakke statine hebt gebruikt. Het is mogelijk om te kijken en te zien dat die personen in feite minder hartaandoeningen krijgen. Dus als we in onze gegevens kunnen kijken en we kunnen een genetische variant vinden waarvan het effect in grote lijnen hetzelfde is als het medicijn waar je aan denkt, dan kunnen we kijken naar mensen die die genetische variant hebben en om te zien wat de effecten zijn.

VinEETA: Die doelen die Peter beschreef waar we genetisch bewijs hebben om aan te tonen dat natuurlijk voorkomende varianten in de populatie het risico op ziekte bij dat doelwit veranderen, worden nu beschreven als genetisch verminderd risico menselijke ziektedoelen. Er zijn eigenlijk een paar hele mooie artikelen die terug zijn gegaan en gekeken hebben naar medicijnen die de afgelopen jaren in klinische proeven zijn gegaan en hebben gekeken naar de kans op succes van die medicijnen, gestratificeerd naar de vraag of het doelwit een genetisch minder risicovol doelwit was of een doelwit dat op een andere manier is genomineerd.

We hebben nu bewijs dat de medicijnen tegen die genetisch minder risicovolle doelwitten gewoon meer kans hebben om te slagen in een klinische proef.

PETER: Mensen hebben het de klinische proef van de natuur genoemd en het is een nuttige manier om erover na te denken.

LAUREN: Dus in wezen gebruik je je enorme genomics-bron om je te helpen goede doelen voor toekomstige medicijnen te identificeren. 

Takeaways: de toekomst van genetisch testen in de kliniek

LAUREN: Laten we het gesprek nu afronden met een afhaalmaaltijd op hoog niveau over de evoluerende rol van genetische tests in de kliniek.

PETER: Gezondheidszorgsystemen staan ​​onder toenemende druk en druk vanwege: stijgende kosten. Een reden daarvoor is dat we de neiging hebben om later bij ziekte zorg te verlenen. En een manier om dat probleem op te lossen, is door veel beter te worden in het voorkomen van ziekten of door vroegtijdig in te grijpen. Genomische preventie stelt ons in staat om individuen met een hoger risico op ziekte te identificeren, vroeg in te grijpen en effectiever te screenen. Het is veel beter voor patiënten omdat ze betere resultaten zullen hebben. Het is veel beter voor de gezondheidszorg, omdat het op de lange termijn de kosten aanzienlijk verlaagt.

VinEETA: Ik zou zeggen dat deze verschuiving die plaatsvindt, is van genetica die zelden nuttig is, zelden wordt aangeroepen, zelden wordt besteld, naar hoogtepunt van een tijdperk waar we eindelijk klaar zijn om die informatie te gebruiken op dezelfde manier waarop we allerlei andere onnauwkeurige maar nuttige informatie in de klinische geneeskunde hebben gebruikt. Dus ik ben erg enthousiast om het werk te zien dat Peter en andere teams over de hele wereld doen om genomics mainstream te maken.

Geplaatst op 7 juli 2022