Hepatitis B is de meest voorkomende vorm van hepatitis. Meestal overgedragen via bloed of seksuele relaties, is HBV verantwoordelijk voor een van de ernstigste en meest voorkomende infectieziekten.
Dit virus infecteert de levercellen, wat resulteert in een korte ontsteking van de lever die zich kan ontwikkelen tot een chronische infectie. Ernstige ziekten zoals cirrose of leverkanker kunnen hiervan het gevolg zijn. Er bestaat geen effectieve behandeling voor de chronische vorm van de ziekte, die alleen kan worden voorkomen door vaccinatie.
Wetenschappers uit de Universiteit van Genève een essentieel eiwitcomplex geïdentificeerd dat actief is wanneer het virus ons lichaam infecteert. Ze ontcijferden de precieze werking van dit beschermingsmechanisme.
Een UNIGE-team onder leiding van Michel Strubin, universitair hoofddocent bij de afdeling Microbiologie en Moleculaire Geneeskunde en het Geneva Center for Inflammation Research van de UNIGE Faculteit Geneeskunde, ontdekte in 2016 een mechanisme voor deze ziekte dat essentieel is voor het begrip: wanneer onze immuunsysteem zichzelf ertegen verdedigt, detecteert een complex, of een onderling afhankelijke set van zes eiwitten, SMC5/6 genaamd, aanwezig in onze cellen, het virus DNA en blokkeert het.
Het virus reageert vervolgens door een uniek eiwit vrij te geven, het X-eiwit. Dit eiwit dringt de cel binnen en breekt SMC5/6 af, waardoor het niet meer in staat is zijn schildwachtrol uit te voeren.
De rol van SMC5/6 in de antivirale verdediging was vóór deze bevinding onbekend. Er werd ontdekt dat het cruciaal is voor het behouden van de structurele integriteit van onze chromosomen. Vandaag heeft het team van Michel Strubin een nieuwe ontwikkeling doorgemaakt. De UNIGE-onderzoekers hebben de drie processen en de specifieke eiwitten bepaald die nodig zijn om SMC5/6 zijn antivirale functie te laten vervullen in een onderzoek dat werd uitgevoerd in samenwerking met het Amerikaanse farmaceutische bedrijf Gilead Sciences.
Fabien Abdul, senior onderzoeks- en onderwijsassistent bij de afdeling Microbiologie en Moleculaire Geneeskunde van de UNIGE Faculteit der Geneeskunde, zei: “In de eerste stap detecteert een eiwit van het SMC5/6-complex het DNA van het virus en vangt het op. Vervolgens brengt een tweede eiwit van het complex – SLF2 – het gevangen DNA van het virus naar een subcompartiment van de kern van de aangevallen cel, het PML-lichaampje. Een derde eiwit – Nse2 – komt dan in actie en remt het virus’ chromosome. '
“Omdat SMC een grote familie van eiwitcomplexen is, wilden de onderzoekers ook weten of andere ‘leden’ van deze familie zich konden binden aan het hepatitis B-virale DNA. We ontdekten dat deze competentie uniek was voor SMC5/6.”
Michel Strubin, de laatste auteur van het onderzoek, zei: “Om deze resultaten te bereiken, hebben we gewerkt aan in vitro celculturen. We gebruikten technieken uit de moleculaire biologie en meer specifiek de zogenaamde genetische schaar CRISPR-Cas9. Met dit gereedschap konden we de DNA strengen in de cellen en verwijderen of wijzigen zo de gencodes voor elk eiwit dat het SMC5/6-complex vormt.”
“Dankzij deze techniek konden we een van de eiwitten laten verdwijnen en zo hun respectieve functies binnen het complex begrijpen. Op basis van deze observaties zouden de drie stappen van het antivirale mechanisme kunnen worden vastgesteld.”
Aurélie Diman, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Michel Strubin, zei, “Deze ontdekking geeft een beter inzicht in hoe het complex functioneert tijdens zijn antivirale werking. Het zou dus de weg kunnen vrijmaken voor het identificeren van nieuwe therapeutische doelwitten voor de bestrijding van het hepatitis B-virus. De volgende fase van het onderzoek zal bestaan uit het beter ontcijferen van het remmingsmechanisme van het virus in het subcompartiment van de celkern.”
Journal Reference:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. et al. Smc5/6 stopt episomale transcriptie door een driestapsfunctie. Nat Structuur Mol Biol 29, 922-931 (2022). DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0
