Wetenschappers gebruikten cellulaire verjongingstherapie om veroudering bij muizen terug te draaien

Op ongeveer 70-jarige menselijke leeftijd zagen de muizen er oud en onopvallend uit. Maar daaronder zat een jeugdige mobiele klok verborgen, teruggedraaid in de tijd op basis van een Nobelprijswinnende strategie. Het is ook de nieuwste poging om de fontein van de jeugd te vinden, ondersteund door krachtige antiverouderingsstartups in Silicon Valley.

Centraal staat gedeeltelijke cellulaire herprogrammering. De techniek, een soort gentherapie, dwingt cellen om vier eiwitten te maken, gezamenlijk de Yamanaka-factoren genoemd. Net als gummen vegen de factoren de genetische geschiedenis van een cel schoon, waardoor volwassen cellen – bijvoorbeeld huidcellen – terugkeren naar een stamcelachtige identiteit, waardoor ze de superkracht terugkrijgen om in vrijwel elk type cel te veranderen.

Het proces is niet alles-of-niets. In een wending ontdekten wetenschappers onlangs dat ze de factoren kunnen gebruiken om de genetische geschiedenis van een cel terug te spoelen in plaats van deze helemaal te vernietigen. En als ze op het juiste punt stoppen, verliest de cel op dramatische wijze zijn leeftijd, wordt hij jeugdiger maar behoudt hij zijn identiteit. De resultaten zorgde voor een golf van belangstelling in het overbrengen van de therapie naar mensen, met Calico Life Sciences – een zusterbedrijf van Google – en Altos Labs, gesteund door Jeff Bezos, in de race.

Maar Yamanaka-factoren hebben een donkere kant. Te veel, en het lichaam ontwikkelt nachtmerrieachtige tumoren die teratomen worden genoemd, een agglomeratie van weefsels die vaak gedeeltelijk ontwikkelde tanden, botten en spieren omvatten. Hoe gedeeltelijke herprogrammering kan worden geïnduceerd zonder cellen helemaal terug te duwen naar stamcellen, blijft ook een raadsel.

A nieuwe studie, geleid door Dr. Juan Carlos Izpisua van het Salk Instituut en Altos Labs, kraakt de code. Bij het testen van drie verschillende therapieschema's bij muizen, beginnend op middelbare of late leeftijd, ontdekte het team dat korte uitbarstingen van Yamanaka-factoren zowel de huid als de nieren verjongden bij muizen die langdurige behandelingen kregen. Hun genexpressieprofiel leek op dat van veel jongere muizen, met tekenen van een jeugdig metabolisme.

De grootste overwinning was dat de therapie geen sporen van teratomen of andere gezondheidsproblemen achterliet. “Wat we echt wilden vaststellen, was dat het gebruik van deze aanpak voor een langere periode veilig is,” zei studieauteur Dr. Pradeep Reddy.

Het verfrissen van cellen bij ouder wordende mensen zal veel lastiger zijn, gezien de gevaren van ernstige bijwerkingen. Wetenschappers werken aan alternatieven voor gentherapie voor de Yamanaka-factoren. Als dit lukt, zou het streven radicaal nieuwe behandelingen kunnen lanceren om ziekten die met de jaren opduiken, zoals osteoporose, diabetes en dementie, te vertragen of om te keren.

“Ons einddoel is het vinden van nieuwe vormen om iedereen te helpen de processen die tot ziekten leiden te vertragen of zelfs om te keren.” zei Izpisua naar El País. “Ik ben ervan overtuigd dat we binnen twintig jaar over hulpmiddelen zullen beschikken die niet alleen symptomen behandelen, maar ook ziekten en veroudering kunnen voorspellen, voorkomen en behandelen door middel van cellulaire verjonging.”

Tick-Tock gaat de epigenetische klok

Hoe weet je de leeftijd van een cel?

Eén antwoord ligt in de epigenetische klok. Als onze genen zinnen zijn, zijn epigenetica chemische ‘markers’ die, net als het bewerken van aantekeningen, een gen vertellen wanneer het moet worden in- of uitgeschakeld. Het komt doordat onze cellen – zeg maar neuronen en huidcellen – hetzelfde DNA hebben, maar er heel anders uitzien en functioneren.

Deze opmerkingen zijn niet willekeurig. Naarmate we ouder worden, zijn bepaalde DNA-letters gevoeliger voor bewerkingen. Een bijzonder sterke ‘pen’ is methylering, waarbij een chemische groep aan bepaalde delen van het DNA wordt toegevoegd en een gen effectief wordt uitgeschakeld. Deze patronen correleren sterk met de chronologische leeftijd (het aantal jaren dat je hebt geleefd), zozeer zelfs dat ze op grote schaal worden gebruikt als biomarker voor veroudering. In zekere zin vertegenwoordigen deze chemische markers de levensgeschiedenis van een cel.

Voer Yamanaka-factoren in. De soep van eiwitten die de DNA-expressie reguleren – Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc – zijn vernoemd naar Dr. Shinya Yamanaka. De factoren, voor het eerst beschreven in 2006, wissen het epigenetische landschap van een cel – inclusief methylatiepatronen – en transformeren volwassen cellen terug naar een embryonale staat. De Nobelprijswinnende studie luidde het tijdperk in van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s), de ingrediënten voor mini-hersenen, in het laboratorium gemaakte embryo'sen biogeprinte organen.

Onderzoek naar een lang leven kent een lange historische cross-over met het stamcelveld, en Yamanaka-factoren trokken al snel de aandacht van de wetenschappers. Maar ze stelden een aparte vraag: wat zou er gebeuren als we verouderende weefsels slechts een scheutje van het verjongende drankje zouden geven?

Het antwoord: een duik in de fontein van de jeugd. In 2016 het team van Izpisua Belmonte Dat Toonde korte uitbarstingen van de factoren gingen tekenen van veroudering tegen en verlengden de levensduur in een genetisch muismodel voor snelle veroudering. Verrassend genoeg regenereerde de behandeling ook de spieren en het metabolisme bij twaalf maanden oude muizen, wat vergelijkbaar is met mensen van middelbare leeftijd. Uit later onderzoek bleek ook dat de factoren de hart-, oogzenuw- en hersenfunctie verbeterden, wat brede belangstelling kreeg.

“We investeren in dit gebied [omdat] het een van de weinige interventies is die we kennen die de jeugdige functie in een diverse reeks celtypen kan herstellen,” zei Dr. Jacob Kimmel bij Calico Natuur Biotechnologie.

Een recept voor de jeugd

Om een ​​gedeeltelijk herprogrammeringsregime op te bouwen, stelde het team een ​​paar vragen. Wanneer moeten we met de behandeling beginnen? Hoe lang moet dit doorgaan?

Ze werkten met drie verschillende groepen muizen. Eén onderzoek was kort en begon met de behandeling op de leeftijd van 25 maanden – het equivalent van ongeveer 80 jaar op menselijke leeftijd – gedurende slechts een maand. De andere twee namen de langere weg. Eén groep begon rond middelbare leeftijd, en de laatste op ongeveer 35 jaar in mensenjaren. Beiden kregen behandelingen tot 22 maanden, of ongeveer 70 jaar oud bij mensen. De muizen waren allemaal genetisch veranderd, zodat de Yamanaka-factoren konden worden ingeschakeld door hun drinkwater twee dagen per week met een chemische stof te verrijken.

Het goede nieuws? Geen van de muizen vertoonde tekenen van teratomen. De muizen hadden ook een normaal bloedprofiel en vertoonden vergelijkbaar stress- en angstgedrag als niet-behandelde leeftijdsgenoten.

Het slechte nieuws? Een kortetermijnbehandeling met de factoren hielp niet veel. Hun epigenetische klokken bleven vastzitten in de ‘verouderingsmodus’, zonder zichtbare verbeteringen in de lichaamsfuncties. De reden voor de mislukking was onduidelijk. De kortetermijnuitbarstingen zijn mogelijk niet voldoende om de cellen te verjongen, of de genomen van de oude muizen kunnen tijdens het ouder worden in een ‘bevroren’ toestand worden opgesloten, waardoor herprogrammering niet effectief wordt.

De langeafstandsmuizen hadden meer geluk. Hun epigenetische klokken werden voor verschillende organen beoordeeld: de lever, nieren, huid, spieren, milt en longen. De huid reageerde het beste op de behandeling, waarbij de epigenetische leeftijd werd omgekeerd. In een wondgenezingstest versterkte de behandeling het vermogen van de muizen om hun huid te genezen zonder littekens te veroorzaken, wat normaal gesproken een probleem is op oudere leeftijd. Door de weefsels genetisch te profileren, ontdekte het team opgereguleerde genen die betrokken zijn bij de strijd tegen oxidatieve stress – een cellulair proces dat weefsels beschadigt en toeneemt met de leeftijd – en een verdere boost in genen om ontstekingen en veroudering te dempen.

Door het metabolisme van de muizen te profileren, voorkwam de behandeling dat de oudere knaagdieren gevaarlijke vetlipideniveaus in het bloed kregen – een veel voorkomende maatstaf voor de gezondheid tijdens het ouder worden – en een beter metabolisch profiel. Toekomstig werk moet uitzoeken of deze ‘een gezonde stofwisseling weerspiegelen’ schreef Arianna Markel en Dr. George Q. Daley bij het Boston Children's Hospital en de Harvard University, die niet bij de studie betrokken waren. De veranderingen in de genexpressie zouden bijvoorbeeld in staat kunnen zijn een wervelwind van metabolische onrust te bestrijden die normaal gesproken optreedt bij het ouder worden, en diabetes, hoog cholesterol of andere leeftijdsgebonden stofwisselingsziekten te bestrijden.

Waar laat dit ons achter?

De studie toonde voor het eerst aan dat het mogelijk is om de epigenetische klok bij normaal verouderende muizen terug te draaien met pulsen van Yamanaka-factoren zonder de dreiging van kanker. Maar het laat veel vragen achter.

Bovenaan de lijst staat waarom niet alle weefsels verjongd zijn. Het lever-, spier-, milt- en longweefsel behielden hun verouderde epigenetische programmering. Hoewel het mogelijk is dat verschillende weefsels gepersonaliseerde behandelingsregimes nodig hebben om veroudering tegen te gaan, is het ook mogelijk dat elk weefsel een mysterieus ‘point of no return’ heeft, waarna een weefsel niet langer reageert op cellulaire herprogrammering.

Aan Markel en Daley, die samen schreven een opiniestukrapporteerde de studie ook niet de crème de la crème van verouderingsonderzoek: leefden de muizen langer?

Een ander probleem is de langdurige en zeer complexe gentherapie. Als het bij mensen wordt gebruikt, voegt het een laag van complexiteit toe gezien onze veel langere levensduur. Verschillende laboratoria, waaronder die van Daley, proberen afzonderlijke factoren met herstellende krachten uit, waardoor de behoefte aan een therapeutische soep met vier genen wordt vermeden. Anderen ontcijferen de biologische basis van Yamanaka-factoren met als doel medicijnen te ontwikkelen die het proces kunnen nabootsen.

“Uiteindelijk willen we de veerkracht en het functioneren van oudere cellen terugbrengen, zodat ze beter bestand zijn tegen stress, verwondingen en ziekten”, zegt Reddy. "Deze studie laat zien dat er, tenminste bij muizen, een weg vooruit is om dat te bereiken."

Krediet van het beeld: Nick Fewings on Unsplash

• Coinsmart. Europa's beste Bitcoin- en crypto-uitwisseling.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligentie. Kennis versterkt. GRATIS TOEGANG.
• CryptoHawk. Altcoin-radar. Gratis proefversie.
• Bron: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellulair-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/