Kankerdodend duo jaagt en vernietigt tumoren met verrassende enthousiasme

Bacteriën lijken misschien een vreemde bondgenoot in de strijd tegen kanker.

Maar in een nieuwe studie maakten genetisch gemanipuleerde bacteriën deel uit van een tag-team-therapie om tumoren te verkleinen. Bij muizen met bloed-, borst- of darmkanker fungeerden de bacteriën als bakens voor hun partners – gemodificeerde T-cellen – terwijl de twee tumorcellen opzochten en vernietigden.

CAR T – de naam voor therapieën waarbij gebruik wordt gemaakt van deze kankervernietigende T-cellen – is een transformatieve benadering. Voor het eerst goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor een vorm van dodelijke leukemie in 2017, zijn er nu zes behandelingen beschikbaar voor meerdere soorten bloedkanker.

Genaamd een "levend medicijnDoor baanbrekend onderzoeker Dr. Carl June van de Universiteit van Pennsylvania begint CAR T vorm te krijgen autoimmuunziekten, hart verwondingen en leverproblemen. Het staat ook klaar om verouderde “zombiecellen” uit te roeien die verband houden met leeftijdsgebonden ziekten HIV bestrijden en andere virale infecties.

Ondanks zijn belofte wankelt CAR T echter als het wordt geconfronteerd met solide tumoren – die ruwweg 90 procent van alle vormen van kanker uitmaken.

“Elk type tumor heeft zijn eigen kleine manieren om het immuunsysteem te omzeilen,” zei Juni eerder in Penngeneeskunde NieuwS. "Er zal dus niet één wondermiddel CAR T-therapie zijn die zich op alle soorten tumoren richt."

Verrassend genoeg kunnen bacteriën June ertoe aanzetten om te heroverwegen: de nieuwe aanpak heeft potentieel als universele behandeling voor allerlei soorten solide tumoren. Toen ze aan muizen werden toegediend, groeven de kunstmatige insecten diep in de kernen van tumoren en scheidden gemakkelijk een synthetisch ‘tag’ af om nabijgelegen CAR T-soldaten aan te trekken. Het moleculaire label plakt alleen aan de gebieden die direct rond een tumor liggen en spaart gezonde cellen tegen CAR T-aanvallen.

De gemanipuleerde bacteriën zouden in theorie ook andere soorten solide tumoren kunnen infiltreren, waaronder ‘stieke’ tumoren die moeilijk te targeten zijn met conventionele therapieën. Samen combineert de nieuwe methode genaamd ProCAR – probiotica-geleide CAR T-cellen – bacteriën en T-cellen tot een kankerbestrijdende krachtpatser.

Het toont “het nut van gemanipuleerde bacteriën als een nieuwe verbetering van CAR T-celtherapie”, zei Eric Bressler en Dr. Wilson Wong van de Universiteit van Boston, die niet bij het onderzoek betrokken waren.

Double Tap

Wacht even, wat is CAR T ook alweer?

Kort gezegd maken CAR T-therapieën gebruik van T-cellen die genetisch zijn gemanipuleerd om hun bestaande capaciteiten te vergroten. T-cellen zijn al natuurlijke moordenaars die virussen, bacteriën en kankers in ons lichaam opsporen en vernietigen. Ze gebruiken cellulaire ‘klauwen’ om speciale eiwitten op de oppervlakken van doelcellen – antigenen genoemd – vast te grijpen zonder nabijgelegen gezonde cellen te beschadigen.

Maar kankercellen zijn lastige vijanden. Hun antigenen muteren snel om T-celbewaking en aanvallen te vermijden. CAR T-therapie heft deze verdediging op door T-cellen te manipuleren om hun doelwitten beter te zoeken en te vernietigen.

Het proces gaat meestal als volgt. T-cellen worden geëxtraheerd tijdens een bloedafname. Wetenschappers brengen vervolgens genen in de cellen in om een ​​nieuwe eiwit-‘klauw’ te maken die zich aan een specifiek antigeen kan vastgrijpen. Deze gemanipuleerde cellen worden terug in het lichaam van de patiënt geïnjecteerd, waar ze dat antigeen opsporen en de doelcel vernietigen. Recent werk onderzoekt ook het direct bewerken van T-cellen in het lichaam.

CAR T heeft wonderen gedaan voor voorheen onbehandelbare bloedkankers. Maar solide tumoren zijn een ander verhaal.

Een groot probleem is targeting. Veel vormen van bloedkanker hebben een universeel antigeen dat het signaal geeft: 'Ik ben kanker', waardoor het relatief eenvoudig is om CAR T-cellen te manipuleren om ze te vinden.

Solide tumoren daarentegen hebben een grote verscheidenheid aan antigenen – waarvan er vele ook aanwezig zijn in normale weefsels – waardoor de efficiëntie van CAR T-cellen wordt verlaagd en de kans op dodelijke bijwerkingen toeneemt. Erger nog, kankercellen pompen lijmachtige eiwitten uit die een beschermend schild rond kanker vormen. De barrière, de micro-omgeving van de tumor genoemd, is zeer giftig voor CAR T-cellen. Het lage zuurstofniveau vernietigt gemakkelijk de membranen van CAR T-cellen. Net als kapotte ballonnen morsen de cellen hun inhoud naar omliggende gebieden, wat op zijn beurt ontstekingen veroorzaakt.

Wat kan deze tumorwoestenij overleven? Bacteriën.

Een universeel antigeen

De nieuwe studie transformeerde bacteriën in Trojaanse paarden die, in theorie, elke vaste tumor kunnen infiltreren. De gekozen bacterie, een stam van E. coli, wordt al gebruikt om gastro-intestinale en metabolische problemen te verlichten. Ze zijn gemakkelijk genetisch te herprogrammeren en kunnen biologische ladingen vrijgeven in de kernen van tumoren, waardoor ze perfecte kandidaten zijn voor het 'taggen' van kankers in CAR T.

Om de tags te ontwerpen, heeft het team een ​​eiwitantigeen ontwikkeld dat zich kan verankeren aan componenten in de tumor en fluorescerend groen gloeit. Tumoren die met dit designerantigeen zijn bedekt, maken ze gemakkelijk te herkennen en kwetsbaar voor CAR T-cellen die zijn ontworpen om ze te vernietigen.

Het team herprogrammeerde vervolgens bacteriën genetisch om hun antigeenlading vrij te geven zodra ze de micro-omgeving van de tumor bereikten.

In een proof of concept verminderde het tag-team-systeem de kankergroei en verhoogde het de overleving bij muizen met agressieve bloedkanker. Behandelingen met probiotica met een niet-functioneel label hielpen niet. Behandelde muizen gingen vrolijk hun dag door en behielden een gezond lichaamsgewicht terwijl hun tumoren kleiner werden. De gemanipuleerde bacteriën bleven minstens twee weken in de buurt van de tumoren hangen.

Verdere tests bij muizen met darmkanker lieten vergelijkbare positieve resultaten zien. Een dosis bacteriën gevolgd door twee doses CAR T-cellen verminderde de tumorgrootte viervoudig 22 dagen na de behandeling.

Nog een been omhoog

Het systeem werkte, maar het team was niet tevreden. De hoeveelheid geproduceerd antigeen hangt af van de bacteriegroei, waardoor de efficiëntie van de tag met de bacteriepopulatie meebeweegt.

Om het systeem een ​​boost te geven, heeft het team een ​​nieuw genetisch circuit aan de bacteriën toegevoegd, waardoor ze een chemische stof kunnen vrijgeven die CAR T-cellen aantrekt. De verbeterde methode verminderde tumoren bij muizen met borstkanker na twee injecties in de bloedbaan.

“Het combineren van de voordelen van tumor-homing bacteriën en CAR-T-cellen biedt een nieuwe strategie voor tumorherkenning, en dit legt de basis voor ontwikkelde gemeenschappen van levende therapieën,” zei studieauteur Rosa Vincent, aan de Columbia University.

De strategie zou vooral krachtig kunnen zijn bij tumoren zonder duidelijke antigenen. Het opschalen van de strategie zal echter enige inspanning vergen. Kankers bij mensen hebben een diameter van ongeveer 0.8 inch, ongeveer driekwart van een kwart.

Hoewel dit een lage schatting is voor meerdere soorten kanker, is dit nog steeds “20 tot 40 keer groter dan de muizentumoren in dit onderzoek”, aldus Bressier en Wong. Verdere studies zullen moeten onderzoeken hoe goed het synthetische antigeen zich verspreidt bij steeds grotere kankers.

Veiligheid is een ander punt van zorg. Vergeleken met muizen zijn mensen gevoeliger voor potentiële gifstoffen die door bacteriën worden geproduceerd. Gebaseerd op eerdere klinische onderzoeken met gemanipuleerde bacteriën kan de oplossing meer genetische manipulatie zijn om toxinegerelateerde genen te dempen.

“Terwijl we ons nog in de onderzoeksfase bevinden,” kunnen de resultaten “nieuwe wegen openen voor kankertherapie,” zei studieauteur Dr. Tal Danino.

Image Credit: Ingekleurde scanning-elektronenmicroscoopafbeelding van een T-cel / NIAID

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2023/10/17/cancer-killing-duo-hunts-down-and-destroys-tumors-with-surprising-alacrity/