Ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDAC) wordt als niet-immunogeen beschouwd, waarbij uit onderzoeken blijkt dat het zich verzet tegen PD1- en CTLA4-immuuncontrolepunttherapieën (ICT's). Dit is gedeeltelijk te wijten aan de immunosuppressieve omstandigheden van die tijd, maar de mechanismen achter deze resistentie worden niet volledig begrepen.
In een nieuwe studie hebben onderzoekers van The Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center hebben een nieuwe combinatie van immunotherapie ontdekt, gericht op controlepunten in zowel T-cellen als myeloïde suppressorcellen, die met succes de tumorimmuunmicro-omgeving (TIME) hebben geherprogrammeerd en de antitumorreacties in preklinische modellen van pancreaskanker aanzienlijk hebben verbeterd.
Met behulp van hoogdimensionale immuunprofilering bij alvleesklierkanker bij muizen en mensen onderzochten wetenschappers zorgvuldig de mechanismen van weerstand tegen immunotherapie. Ze bepaalden ook potentiële therapeutische doelen.
Ze ontdekten dat het blokkeren van veel verschillende TIME-immunosuppressieve processen de overlevingskansen bij proefdieren aanzienlijk verhoogde, wat een potentiële therapeutische aanpak voor deze zeer dodelijke en resistente ziekte suggereert. kanker.
Corresponderende auteur Ronald DePinho, MD, hoogleraar kankerbiologie, zei: “Deze drievoudige combinatietherapie leidde tot een ongekende curatieve respons in onze modellen. De heersende opvatting is dat pancreaskanker ongevoelig is voor immunotherapie, maar dit preklinische onderzoek laat zien dat het kwetsbaar kan zijn voor de juiste combinatietherapie. Bovendien vergroot de aanwezigheid van deze doelwitten in menselijke pancreaskankerspecimens de mogelijkheid dat dergelijke therapeutische combinaties op een dag onze patiënten zouden kunnen helpen.”
Om te onderzoeken hoe verschillende immuuntherapieën de TIME beïnvloeden, voerden de onderzoekers een onderzoek uit RNA-sequencing van één cel en hoogdimensionale immunologische profilering. Ze ontdekten twee specifieke immunologische controlepunteiwitten die substantieel tot expressie kwamen in versleten T-cellen: 41BB en LAG.
Toen onderzoekers antilichamen testten die zich op deze controlepunten richtten, ontdekten ze dat modellen die werden behandeld met een 41BB-agonist en een LAG3-antagonist een langzamere tumorprogressie, hogere niveaus van antitumorimmuniteitsindicatoren en significant hogere overlevingspercentages hadden dan behandeling met alleen antilichamen of met andere controlepuntremmers. Met name de afwezigheid van werkzaamheid van anti-PD1- of anti-CTLA-4-therapie in deze preklinische onderzoeken kwam nauw overeen met de gegevens bij mensen.
De onderzoekers bevestigden de aanwezigheid van deze twee therapeutische doelen bij de mens alvleesklierkanker en ontdekte dat 81% en 93% van de onderzochte patiënten T-cellen hadden die respectievelijk LAG3 en 41BB tot expressie brachten.
De onderzoekers keken ook naar pogingen om de TIME te herprogrammeren om tumoren gevoeliger te maken voor immunotherapie, omdat deze combinatie van twee therapieën de gevestigde kankers niet volledig uitroeide. Veel van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) die CXCR2 tot expressie brachten, een eiwit dat gekoppeld is aan het aantrekken van immunosuppressieve cellen, waren aanwezig in de TIME bij aanvang. CXCR2-remming voorkwam tumorontwikkeling en verminderde MDSC-migratie; het was echter niet curatief. De onderzoekers werden aangemoedigd om een combinatie te ontwikkelen die zich richt op 41BB, LAG3 en CXCR2.
Deze drievoudige combinatie resulteerde in volledige tumorregressie en verbeterde algehele overleving in 90% van de preklinische modellen. In een strenger laboratoriummodel dat meerdere spontaan ontstane tumoren met een hogere behandelingsresistentie ontwikkelt, bereikte de combinatie in meer dan 20% van de gevallen volledige tumorregressie.
Corresponderende auteur Ronald DePinho, MD, hoogleraar kankerbiologie, zei, “Dit zijn bemoedigende resultaten, vooral gezien het gebrek aan effectieve immunotherapieopties bij alvleesklierkanker. Door zich te richten op meerdere synergetische mechanismen die in de weg staan van de immuunresponskunnen we T-cellen een kans geven om deze tumoren aan te vallen. Natuurlijk moeten we nog zien hoe deze combinatie zich vertaalt in een veilig en effectief regime in de kliniek, en we nodigen andere onderzoekers uit om op deze resultaten voort te bouwen. We zijn optimistisch dat alvleesklierkanker, en hopelijk ook andere niet-immunogene kankers, uiteindelijk kwetsbaar kunnen worden gemaakt voor combinatie-immunotherapie.”
Journal Reference:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, et al. Het richten op T-celcontrolepunten 41BB en LAG3 en myeloïde cel CXCR1/CXCR2 resulteert in antitumorimmuniteit en duurzame respons bij pancreaskanker. Natuurkanker, 2022, DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
