Evoluerende bacteriën kunnen de barrières voor een 'piekfitness' omzeilen | Quanta-tijdschrift

Bijna een eeuw geleden stelde de evolutietheoreticus Sewall Wright zich een landschap van bergen en valleien voor. De pieken vertegenwoordigden staten van hoge evolutionaire fitheid voor organismen, terwijl de dalen ertussen staten van lage fitheid vertegenwoordigden. Organismen kunnen zich door het landschap verplaatsen door een proces van mutatie, waarbij ze de toppen beklimmen omdat hun veranderende genen hen helpen een grotere conditie te bereiken.

Wright, een grondlegger van de moderne populatiegenetica, was geïntrigeerd door een schijnbare paradox: als een populatie van organismen erin zou slagen de top van een kleine heuvel te bereiken, zouden ze daar gestrand zijn, omringd door slechtere staten. Ze konden geen hogere toppen bereiken zonder eerst het slop eronder te doorkruisen, iets wat natuurlijke selectie normaal gesproken niet zou toelaten.

In de loop van de afgelopen honderd jaar hebben evolutiebiologen wiskundige modellen en, in toenemende mate, laboratoriumexperimenten met levende organismen gebruikt om te onderzoeken hoe populaties van elke omvang zich door fitnesslandschappen (ook wel adaptieve landschappen genoemd) kunnen bewegen. Nu in een studie die zojuist is gepubliceerd in Wetenschaphebben onderzoekers meer dan een kwart miljoen versies van een veel voorkomende bacterie ontwikkeld en de prestaties van elke soort in kaart gebracht om een ​​van de grootste in een laboratorium gebouwde adaptieve landschappen ooit te creëren. Het stelde hen in staat zich af te vragen: hoe moeilijk is het om van een bepaald punt naar de toppen te komen?

Verrassend genoeg was het ruige fitnesslandschap voor de meeste bacteriën begaanbaar: ongeveer driekwart van de stammen had een haalbare evolutionaire route naar antibioticaresistentie. De bevindingen ondersteunen het idee, aangegeven door eerder theoretisch werk, dat “valleien” in fitness gemakkelijker kunnen worden vermeden dan je zou denken. Ze openen ook de deur naar een beter begrip van hoe echte populaties – van bacteriën maar misschien ook van andere organismen – zouden kunnen veranderen onder de druk van natuurlijke selectie.

Tientallen jaren lang was het verkennen van fitnesslandschappen vooral voorbehouden aan theoretici die met gesimuleerde organismen werkten, of baanbrekende experimentatoren die op relatief kleine schaal werkten. Maar met de opkomst van eenvoudige, goedkope genbewerkingstechnologie vroeg het team achter het nieuwe artikel zich af of ze een heel groot adaptief landschap konden bouwen met behulp van levende organismen, zei Andreas Wagner, hoogleraar biologie aan de Universiteit van Zürich en auteur van het nieuwe artikel.

Ze besloten de fitnesseffecten van één enkel gen in de bacterie in kaart te brengen Escherichia coli. Dihydrofolaatreductase, het enzym waarvoor dit gen codeert, is een doelwit van het antibioticum trimethoprim, en mutaties in het gen kunnen de bacterie resistent maken tegen het medicijn. Wagner en zijn collega's, inclusief hoofdauteur Andrej Papkou, een postdoc aan de Universiteit van Zürich, creëerde meer dan 260,000 genetisch verschillende soorten E. coli, die elk een andere permutatie van negen aminozuren gebruikten in de functionele kern van hun versie van het enzym.

Ze kweekten de soorten in de aanwezigheid van trimethoprim en hielden bij welke soorten het goed deden. De plot van hun gegevens onthulde een landschap met honderden pieken van verschillende hoogtes, die representeerden hoe goed elk van de genetische varianten (genotypes) de bacteriën in staat stelde het medicijn te omzeilen.

Vervolgens keken de onderzoekers hoe moeilijk het zou zijn voor de verschillende soorten om te evolueren om een ​​van de hoogste pieken te bereiken. Voor elk genotype berekenden ze welke reeks mutaties nodig zou zijn om het te transformeren in een van de zeer resistente stammen.

Zoals Wright tientallen jaren geleden voorspelde, eindigden sommige paden op lage pieken die geen mogelijkheid lieten voor verdere verbetering. Maar veel van de paden – routes waarlangs organismen, één mutatie tegelijk, hun genotypen konden veranderen – bereikten tamelijk hoge punten.

“We hebben goede statistieken over hoe vaak ze vastlopen op lage pieken”, zegt Wagner. “En dat is helemaal niet zo vaak. … Vijfenzeventig procent van onze bevolking bereikt klinisch relevante antibioticaresistentie.”

Dat komt overeen met wat Sam Scarpino, een bioloog en ziektemodelleur die directeur is van AI + Life Sciences aan de Northeastern University, zei dat hij dit zou verwachten. “Ze hebben een heel mooi resultaat dat we hebben voorspeld”, zei hij, wijzend een recent theoretisch artikel het onderzoeken van de relatie tussen de ruigheid en de bevaarbaarheid van fitnesslandschappen. Wanneer fitnesslandschappen hoogdimensionaal zijn – wanneer ze verder gaan dan de eenvoudige drie dimensies van de verbeelding van de meeste mensen, naar bijvoorbeeld de negen dimensies die in Wagners onderzoek worden gebruikt – is de kans groter dat zeer verschillende netwerken van regulerende genen die dezelfde fysieke eigenschappen produceren, dichtbij elkaar liggen. samen in een landschap of verbonden zijn via een toegankelijk pad.

Wagner en Papkou ontdekten bijvoorbeeld dat de hoogste pieken voor antibioticaresistentie in hun experimentele landschap vaak omgeven waren door het negendimensionale equivalent van zeer brede hellingen; in feite leken ze meer op de berg Fuji dan op de Matterhorn. Als gevolg hiervan begonnen veel genotypen ergens op de hellingen van de hoogste fitnesspieken, waardoor het voor die soorten gemakkelijker werd om de top te bereiken.

Het was geen vanzelfsprekendheid dat de hoogste pieken de overgrote meerderheid van de genotypen zouden aantrekken, merkte James O’Dwyer op, een theoretisch ecoloog aan de Universiteit van Illinois, Urbana-Champaign. Maar in dit landschap lijkt dat het geval te zijn geweest.

Daarom is het bouwen van fitnesslandschappen zoals Wagner, Papkou en hun collega's deden – enorme landschappen gebaseerd op echte organismen – een belangrijke stap in het overbruggen van de kloof tussen wat we als waar zouden kunnen aannemen en wat er feitelijk in de natuur bestaat, in systemen die veel complexer zijn dan we kunnen het ons gemakkelijk voorstellen, zei Ben Kerr, een professor in de biologie aan de Universiteit van Washington. “Hoe brengen we onze intuïties in kaart… op situaties die geen deel uitmaken van onze ervaring?” hij zei. “Je moet je intuïtie opnieuw trainen. Een goed uitgangspunt is om het op empirische data te doen.”

Hoe groot het fitnesslandschap in het nieuwe artikel van Wagner ook is, het laat alleen zien waartoe de bacteriën in staat zijn in een enkele specifieke omgeving. Als de onderzoekers ook maar één van de bijzonderheden zouden veranderen – als ze bijvoorbeeld de dosis van het antibioticum zouden veranderen of de temperatuur zouden verhogen – zouden ze een ander landschap krijgen. Dus hoewel de bevindingen lijken te suggereren dat de meeste E. coli stammen antibioticaresistentie kunnen ontwikkelen, zou die uitkomst in de echte wereld veel minder waarschijnlijk of veel waarschijnlijker kunnen zijn. Het enige dat zeker lijkt, is dat de meeste soorten waarschijnlijk niet onherroepelijk worden gesaboteerd door hun eigen kleine successen.

Intrigerende volgende stappen voor dit onderzoek zouden daarom kunnen bestaan ​​uit het onderzoeken of een van de regels die leken te heersen in de experimentversie van het landschap breder universeel zou kunnen zijn. ‘Als dat zo was, zou er een onderliggende, diepe reden voor zijn’, zei O’Dwyer.

Wagner en Papkou hopen in toekomstig werk andere versies van het landschap te verkennen. Papkou merkt op dat het niet mogelijk is om elke permutatie van zelfs maar één enkel gen volledig in kaart te brengen; het landschap zou vrijwel onmiddellijk tot astronomische omvang exploderen. Maar met in het laboratorium gebouwde landschappen en theoretische modellen zou het vandaag de dag nog steeds mogelijk moeten zijn om te onderzoeken of universele principes ten grondslag liggen aan de manier waarop een zich ontwikkelende entiteit kan veranderen als reactie op zijn omgeving.

“Het komt erop neer dat het voor de darwinistische evolutie vrij gemakkelijk is om in een suboptimale positie te beginnen en door de kracht van natuurlijke selectie naar een hoge fitnesspiek te bewegen,” zei Papkou. “Het was behoorlijk verbazingwekkend.”

Quanta voert een reeks onderzoeken uit om ons publiek beter van dienst te zijn. Neem onze lezersenquête biologie en je doet mee om gratis te winnen Quanta handelswaar.