In het ‘tweede brein’ van de darmen komen belangrijke factoren voor de gezondheid naar voren | Quanta-tijdschrift

Vanaf het moment dat je een hap voedsel doorslikt tot het moment dat het je lichaam verlaat, zijn de darmen bezig om dit vreemde externe materiaal te verwerken. Het moet stukjes in kleine stukjes opsplitsen. Het moet gezonde voedingsstoffen onderscheiden van gifstoffen of ziekteverwekkers en alleen datgene opnemen wat heilzaam is. En dit alles gebeurt terwijl het gedeeltelijk bewerkte voedsel in één richting door verschillende spijsverteringsfabrieken wordt verplaatst: mond, slokdarm, maag, door de darmen en naar buiten.

“Spijsvertering is nodig om te overleven,” zei Marissa Scavuzzo, een postdoctoraal onderzoeker aan de Case Western Reserve University in Ohio. “We doen het elke dag, maar als je er goed over nadenkt, klinkt het ook heel vreemd en buitenaards.”

Het afbreken van voedsel vereist coördinatie tussen tientallen celtypen en veel weefsels – van spiercellen en immuuncellen tot bloed- en lymfevaten. Aan het hoofd van deze inspanning staat het eigen netwerk van zenuwcellen van de darmen, bekend als het enterische zenuwstelsel, dat zich door de darmwanden van de slokdarm naar het rectum weeft. Dit netwerk kan vrijwel onafhankelijk van de hersenen functioneren; de complexiteit ervan heeft het zelfs de bijnaam ‘het tweede brein’ opgeleverd. En net als de hersenen bestaan ​​ze uit twee soorten cellen van het zenuwstelsel: neuronen en glia.

Glia, ooit gedacht dat het louter lijm was die de ruimte tussen neuronen opvult, werd gedurende een groot deel van de 20e eeuw grotendeels genegeerd in de hersenen. Het is duidelijk dat neuronen de cellen waren die dingen lieten gebeuren: door middel van elektrische en chemische signalen materialiseren ze onze gedachten, gevoelens en acties. Maar de afgelopen decennia hebben glia hun identiteit als passieve dienaren afgelegd. Neurowetenschappers steeds meer ontdekt dat glia fysiologische rollen spelen in de hersenen en het zenuwstelsel die ooit gereserveerd leken voor neuronen.

Een soortgelijke gliale berekening vindt nu plaats in de darmen. Een aantal onderzoeken hebben gewezen op de gevarieerde actieve rol die enterische glia spelen bij de spijsvertering, opname van voedingsstoffen, bloedstroom en immuunreacties. Anderen onthullen de diversiteit aan gliacellen die in de darm voorkomen, en hoe elk type het systeem op voorheen onbekende manieren kan verfijnen. Een recent onderzoek, dat nog niet door vakgenoten is beoordeeld, heeft een nieuwe subset van gliacellen geïdentificeerd die voedsel waarnemen terwijl het door het spijsverteringskanaal beweegt en een signaal geven aan het darmweefsel om samen te trekken en het onderweg te verplaatsen.

Enterische glia “lijken zich op het grensvlak van veel verschillende weefseltypes en biologische processen te bevinden,” zei Seyedeh Faranak Fattahi, een assistent-professor in cellulaire moleculaire farmacologie aan de Universiteit van Californië, San Francisco. Ze “verbinden veel punten tussen verschillende fysiologische rollen.”

Ze worden nu in verband gebracht met specifieke gastro-intestinale stoornissen en pijnsymptomen. Het begrijpen van de verschillende rollen die ze in de darmen spelen, kan van cruciaal belang zijn voor het ontwikkelen van behandelingen, zei Scavuzzo. “Hopelijk is dit het begin van de renaissance van gliacellen in de darmen.”

Glia doet alles

Wetenschappers zijn al meer dan een eeuw op de hoogte van enterische glia, maar tot voor kort had niemand hulpmiddelen om ze te bestuderen. Onderzoekers zouden neuronen kunnen onderzoeken door de actiepotentialen die ze afvuren op te pikken. Maar vergeleken met neuronen zijn gliacellen elektrofysiologisch gezien ‘saai’ Brian Gulbransen, universitair hoofddocent neurowetenschappen aan de Michigan State University. Afgezien van enkele rapporten die wezen op hun rol bij het behoud van gezond darmweefsel, bleven ze onderbestudeerd en ondergewaardeerd.

Dat is de afgelopen tien jaar of zo veranderd. Nieuwe hulpmiddelen waarmee wetenschappers de genactiviteit in glia kunnen manipuleren of deze op verschillende manieren kunnen visualiseren, hebben “de manier waarop we naar het enterische zenuwstelsel kijken dramatisch veranderd”, aldus Keith Sharkey, hoogleraar fysiologie en farmacologie aan de Universiteit van Calgary. Dankzij calciumbeeldvorming, een methode die Gulbransen ontwikkelde toen hij postdoctoraal onderzoeker was in het laboratorium van Sharkey, konden ze bijvoorbeeld de gliale activiteit analyseren door de calciumniveaus in cellen te volgen.

Dankzij enkele van deze nieuwere technologieën weten wetenschappers nu dat enterische glia tot de eerste hulpverleners behoren bij letsel of ontsteking in darmweefsel. Ze helpen de darmbarrière in stand te houden om gifstoffen buiten te houden. Ze bemiddelen in de samentrekkingen van de darmen waardoor voedsel door het spijsverteringskanaal kan stromen. Glia reguleren stamcellen in de buitenste laag van de darmen en zijn van cruciaal belang voor weefselregeneratie. Ze chatten met het microbioom, de neuronen en de cellen van het immuunsysteem en beheren en coördineren hun functies.

“Wij denken dat ze alles doen”, zei Gulbransen. “Hoe meer mensen over hen te weten komen, het is minder verrassend dat ze deze uiteenlopende rollen vervullen.”

Ze kunnen ook tussen rollen wisselen. Er is aangetoond dat ze in laboratoriumschalen hun identiteit kunnen veranderen en van het ene gliaceltype naar het andere kunnen overschakelen – een nuttig vermogen in de steeds veranderende darmomgeving. Ze zijn "zo dynamisch, begiftigd met het functionele vermogen om zoveel verschillende dingen te doen, terwijl ze in deze ongelooflijk fluctuerende en complexe omgeving zitten", zei Scavuzzo.

Zelfs nu de opwinding over glia in het enterische zenuwstelsel toeneemt, moeten wetenschappers als Scavuzzo nog vrij fundamentele vragen uitwerken – zoals hoeveel soorten enterische glia er überhaupt bestaan.

Een kracht om rekening mee te houden

Scavuzzo raakte als kind gefascineerd door de spijsvertering toen ze getuige was van de medische problemen van haar moeder als gevolg van een aangeboren verkorte slokdarm. Toen ze zag hoe haar moeder gastro-intestinale complicaties doormaakte, werd Scavuzzo gedwongen om op volwassen leeftijd de darmen te bestuderen om behandelingen te vinden voor patiënten zoals haar moeder. “Ik ben opgegroeid met de wetenschap en het begrip dat dit belangrijk is”, zei ze. “Hoe meer we weten, hoe beter we kunnen ingrijpen.”

In 2019, toen Scavuzzo haar postdoctoraal onderzoek begon bij Case Western under Paul Tesar, een wereldexpert in gliale biologie, wist ze dat ze de diversiteit van enterische glia wilde ontrafelen. Als enige wetenschapper in het laboratorium van Tesar die de darmen en niet de hersenen onderzocht, maakte ze vaak grapjes met haar collega's dat ze het complexere orgaan bestudeerde.

Het eerste jaar worstelde ze enorm met het in kaart brengen van de individuele cellen in de darmen, wat een moeilijke onderzoeksomgeving bleek te zijn. Vooral het begin van de dunne darm, de twaalfvingerige darm, waar ze haar onderzoek op richtte, was zwaar. De zure gal en spijsverteringssappen van de twaalfvingerige darm degradeerden RNA, het genetische materiaal dat aanwijzingen bevatte voor de identiteit van de cellen, waardoor het bijna onmogelijk werd om het te extraheren. In de daaropvolgende jaren ontwikkelde ze echter nieuwe methoden om aan het delicate systeem te werken.

Dankzij deze methoden kon ze de “eerste glimp opvangen van de diversiteit van deze gliacellen” in alle weefsels van de twaalfvingerige darm, zei Scavuzzo. In juni rapporteerde ze in een artikel gepubliceerd op de preprintserver biorxiv.org, dat nog niet door vakgenoten is beoordeeld, over de ontdekking van haar team van zes subtypes van gliacellen, waaronder een die ze ‘hub-cellen’ noemden.

Hubcellen brengen genen tot expressie voor een mechanosensorisch kanaal genaamd PIEZO2 – een membraaneiwit dat kracht kan waarnemen en dat doorgaans wordt aangetroffen in weefsels die reageren op fysieke aanraking. Andere onderzoekers recent gevonden PIEZO2 aanwezig in sommige darmneuronen; het kanaal zorgt ervoor dat neuronen voedsel in de darmen kunnen waarnemen en dit kunnen verplaatsen. Scavuzzo veronderstelde dat gliale hubcellen ook kracht kunnen voelen en andere darmcellen kunnen instrueren om samen te trekken. Ze vond bewijs dat deze hubcellen niet alleen in de twaalfvingerige darm voorkomen, maar ook in het ileum en de dikke darm, wat erop wijst dat ze waarschijnlijk de motiliteit in het hele spijsverteringskanaal reguleren.

Ze verwijderde PIEZO2 uit enterische glia-hubcellen bij muizen, waardoor de cellen volgens haar het vermogen zouden verliezen om kracht te voelen. Ze had gelijk: de darmmotiliteit vertraagde en de voedselinhoud stapelde zich op in de maag. Maar het effect was subtiel, wat het feit weerspiegelt dat andere cellen ook een rol spelen bij het fysiek verplaatsen van gedeeltelijk verteerd voedsel door de darm, zei Scavuzzo.

Het is mogelijk dat elk betrokken celtype een ander soort samentrekking zou kunnen reguleren, opperde ze – “of het kunnen gewoon aanvullende mechanismen zijn die organismen hebben ontwikkeld om ervoor te zorgen dat we ons voedsel kunnen blijven verteren om in leven te blijven.” Er zijn waarschijnlijk veel fail-safes in de spijsvertering omdat het zo’n belangrijk proces is, voegde ze eraan toe.

Het experiment leverde duidelijk bewijs dat, naast andere cellen, “gliacellen ook fysieke krachten kunnen waarnemen” via dit mechanosensorische kanaal, zei Vassilis Pachnis, het hoofd van het laboratorium voor de ontwikkeling van het zenuwstelsel en de homeostase van het Francis Crick Institute. Vervolgens kunnen ze, nadat ze de verandering in kracht hebben gevoeld, de activiteit van neurale circuits verschuiven om spiersamentrekkingen te veroorzaken. “Het is een prachtig stuk werk”, zei hij.

Hubcellen zijn slechts een van de vele gliale subtypes die een functionele rol spelen in de darmen. Scavuzzo's nieuwe zes subtypes, daaraan toegevoegd gekarakteriseerd in eerder onderzoek, onthullen samen 14 bekende subgroepen van glia in de twaalfvingerige darm, het ileum en de dikke darm. De komende jaren zullen er waarschijnlijk nog meer worden ontdekt, elk met nieuw potentieel om beter uit te leggen hoe de spijsvertering werkt en onderzoekers in staat te stellen behandelingen te ontwikkelen voor een verscheidenheid aan gastro-intestinale stoornissen.

Een pijn in de darmen

Gastro-intestinale ziekten gaan vaak gepaard met een dosis pijn, naast verstorende spijsverteringsproblemen. Het eten van het verkeerde voedsel, of te veel van het juiste, kan buikpijn veroorzaken. Die onderbuikgevoelens worden aangestuurd door enterische zenuwcellen, waaronder glia. Omdat nu bekend is dat glia de activiteit van immuuncellen controleren, wordt vermoed dat ze een rol spelen bij veel gastro-intestinale aandoeningen en ziekten, waardoor ze goede potentiële doelwitten voor behandelingen zijn.

Enkele jaren geleden ontdekten Pachnis en zijn groep dat glia tot de eerste celtypen behoren die reageren op letsel of ontsteking in de darmen van muizen, en dat knoeien met enterische gliacellen ook een ontstekingsreactie kan veroorzaken. In de darmen lijken glia rollen te vervullen die vergelijkbaar zijn met die van echte immuuncellen, zei Pachnis, en dus kan hun disfunctie leiden tot chronische auto-immuunziekten en inflammatoire darmziektenzoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. “Gliacellen spelen zeker een rol bij het ontstaan, de pathogenese en de progressie van de verschillende darmziekten,” zei hij.

Glia zijn waarschijnlijk hierbij betrokken vanwege hun centrale rol in de communicatie tussen het microbioom, immuuncellen en andere darmcellen. Gezonde glia versterken de epitheelbarrière van de darmen, een laag cellen die gifstoffen en ziekteverwekkers buiten houdt en voedingsstoffen absorbeert. Maar bij patiënten met de ziekte van Crohn functioneren de gliacellen niet goed, wat resulteert in een zwakkere barrière en een ongepaste immuunrespons.

"Verschillende subtypes van glia kunnen verschillend functioneren of disfunctioneren bij een breed scala aan ziekten en aandoeningen waarbij de motiliteit wordt beïnvloed", aldus Scavuzzo. Ze zijn ook in verband gebracht met neurale ontstekingen, overgevoeligheid in de organen en zelfs neurondeood.

Gulbransen en zijn team hebben dat bijvoorbeeld onlangs ontdekt glia dragen bij aan darmpijn door moleculen uit te scheiden die neuronen gevoelig maken. Dit is waarschijnlijk een adaptieve reactie die bedoeld is om de aandacht van de darmen te vestigen op schadelijke stoffen om ze te verwijderen, zei Gulbransen, die als bijwerking pijn veroorzaakt.

De bevindingen, vandaag gepubliceerd in wetenschappelijke signaleringsuggereren dat het richten op glia zou kunnen helpen een deel van de pijn te verlichten die wordt veroorzaakt door ontstekingsaandoeningen van de darmen.

Glia zelf kan ook gestrest raken door genetische problemen, blootstelling aan metabolieten uit het microbioom, slechte voeding of andere factoren. Fattahi heeft waargenomen dat, ongeacht de oorzaak, gestresseerde enterische glia het hele weefsel beïnvloeden en soms zelfs naburige neuronen beschadigen of immuuncellen rekruteren, wat extra ontstekingen en pijn veroorzaakt.

Deze nieuwe onderzoeken naar enterische glia zullen een grote bijdrage leveren aan het verklaren van veel gastro-intestinale stoornissen die onderzoekers moeilijk hebben kunnen begrijpen en behandelen, aldus Sharkey. "Ik ben erg enthousiast om te zien hoe deze cellen door de jaren heen zijn geëvolueerd tot centrale figuren in de enterische neurobiologie."

Het wordt steeds duidelijker dat het neuron niet alleen handelt in het enterische systeem, voegde hij eraan toe. “Het heeft deze prachtige partners in glia die het echt mogelijk maken om zijn ding op de meest efficiënte en effectieve manier te doen.”

Quanta voert een reeks onderzoeken uit om ons publiek beter van dienst te zijn. Neem onze lezersenquête biologie en je doet mee om gratis te winnen Quanta handelswaar.