Diepe hersenstimulatie (DBS), waarbij in de hersenen geïmplanteerde elektroden elektrische impulsen afgeven aan specifieke doelen, is een effectieve klinische behandeling voor verschillende neurologische aandoeningen. DBS wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van bewegingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson, essentiële tremor en dystonie, evenals aandoeningen zoals epilepsie en obsessief-compulsieve stoornis. De behandeling vereist echter een hersenoperatie om de stimulatie-elektroden in te brengen, met het potentieel om tal van bijwerkingen te veroorzaken.
Om invasieve chirurgie overbodig te maken, hebben onderzoekers van Pohang University of Science and Technology (POSTECH) in Korea ontwikkelen een niet-invasieve neurale stimulatiestrategie op basis van piëzo-elektrische nanodeeltjes. De nanodeeltjes hebben twee functies: tijdelijke opening van de bloed-hersenbarrière (BBB) en het stimuleren van de afgifte van dopamine, beide gecontroleerd door extern toegepast gefocusseerd ultrageluid.
Piëzo-elektrische nanodeeltjes zijn interessant als neurale stimulatoren omdat ze als reactie op externe prikkels - zoals bijvoorbeeld ultrageluid - vervormen en gelijkstroom afgeven. De onderzoekers stellen voor dat deze stroom vervolgens kan worden gebruikt om dopaminerge neuronen te stimuleren om neurotransmitters vrij te maken.
Een belangrijke uitdaging is het leveren van de nanodeeltjes aan de hersenen, met name hoe ze over de BBB te krijgen. Om dit te bereiken, wendden de onderzoekers zich tot stikstofmonoxide (NO), een zeer reactief molecuul dat potentieel voor BBB-verstoring vertoont. Ze ontwierpen een multifunctioneel systeem, beschreven in Natuur Biomedische Technologie, bestaande uit een nanodeeltje van bariumtitanaat bekleed met NO-vrijmakende BNN6 en polydopamine (pDA). Als reactie op ultrageluid zouden deze nanodeeltjes zowel NO als gelijkstroom moeten genereren.
Om hun aanpak te testen, hoofdauteur Won Jong-Kim en collega's onderzochten eerst het vermogen van de nanodeeltjes om NO af te geven. Als reactie op 5 seconden gefocusseerde ultrageluid met hoge intensiteit (HIFU), lieten de nanodeeltjes onmiddellijk NO vrij. Ze evalueerden ook het piëzo-elektrische gedrag met behulp van een patch-clamp-opstelling. Terwijl oplosmiddel zonder pDA-gecoate nanodeeltjes geen stroompieken vertoonde, werden in de aanwezigheid van de nanodeeltjes onderscheidende stroompieken waargenomen met intensiteiten die evenredig waren met de ultrasone intensiteit.
Er wordt verondersteld dat DBS het zenuwstelsel elektrisch stimuleert door Ca te openen2+ kanalen van nabijgelegen neuronen en versnellen vervolgens de afgifte van neurotransmitters bij de synaps. Om te onderzoeken of door nanodeeltjes gegenereerde stroom vergelijkbare neurale stimulatie zou kunnen bieden, volgde het team de Ca2+ dynamiek van neuronachtige cellen. intracellulair ca2+ concentratie nam significant toe in cellen die zowel nanodeeltjes als echografie ontvingen, terwijl ultrageluid of nanodeeltjes alleen geen enkel effect hadden.
Cellen behandeld met ultrageluid-gestimuleerde nanodeeltjes genereerden ook een verhoogde extracellulaire concentratie van dopamine, wat wijst op Ca2+ influx-gemedieerde afgifte van neurotransmitters. Nogmaals, er werd geen significante verandering waargenomen met alleen echografie of nanodeeltjes. Tests met niet-piëzo-elektrische nanodeeltjes toonden onbeduidende veranderingen in Ca2+ instroom en afgifte van neurotransmitters, wat aangeeft dat deze effecten voornamelijk optreden als reactie op piëzo-elektrische stimulatie.
De onderzoekers voerden vervolgens een reeks van in vivo studeert. Om NO-gemedieerde BBB-opening te onderzoeken, injecteerden ze intraveneus muizen met NO-afgevende piëzo-elektrische nanodeeltjes en pasten vervolgens HIFU toe op gerichte hersenlocaties onder ultrasone begeleiding.
Twee uur na injectie onthulde transmissie-elektronenmicroscopie significant hogere hoeveelheden nanodeeltjes die zich ophoopten in de hersenen van de dieren in vergelijking met controlegroepen, wat aantoont dat de afgifte van NO tijdelijk de nauwe overgangen in de BBB verstoorde. De onderzoekers toonden ook aan dat 2 uur na HIFU-toepassing de BBB niet langer doorlaatbaar was, wat bevestigt dat de NO-gemedieerde BBB-verstoring slechts tijdelijk is.
Ten slotte evalueerde het team de therapeutische effecten van de nanodeeltjes met behulp van een muismodel van de ziekte van Parkinson. Muizen werden geïnjecteerd met nanodeeltjes, gevolgd door meerdere toepassingen van HIFU in de subthalamische kern (de door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde DBS-targetingsite) om de dopaminegehalten in de hersenen te herstellen.
DBS met behulp van de door ultrageluid aangedreven nanodeeltjes verbeterde de gedragsfuncties van de dieren, waaronder motorcoördinatie en locomotorische activiteit. De muizen vertoonden een geleidelijke verbetering van de motorische functie met dagelijkse HIFU-stimulatie gedurende 10 dagen, waarbij de locomotorische activiteit bijna hersteld was op dag 16. Het team vermoedt dat de piëzo-elektrische nanodeeltjes de afgifte van neurotransmitters induceerden, wat de symptomen van de ziekte van Parkinson aanzienlijk verlichtte zonder enige significante toxiciteit te veroorzaken. .
Gepersonaliseerde hersenstimulatie zou onbehandelbare depressie kunnen behandelen
"We hopen dat op ultrageluid reagerende NO-afgevende piëzo-elektrische nanodeeltjes verder kunnen worden ontwikkeld tot minimaal invasieve therapeutische benaderingen voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten", concluderen ze.
De groep maakt nu gebruik van fundamentele studies om de onderliggende mechanismen voor NO-gemedieerde BBB-opening te bepalen. "We ontwikkelen ook NO-modulerende materialen van de volgende generatie om hun klinische gebruik te maximaliseren en tegelijkertijd hun ongewenste bijwerkingen te minimaliseren", legt de eerste auteur uit. Taejeong Kim.
